2025全年，國家器審中心的老師，對IVD領(lǐng)域的產(chǎn)品系統(tǒng)答疑了20次，這些問題很多都是IVD的共性問題，該答疑是審評老師的指導(dǎo)建議（現(xiàn)行），極具參考價值。具體內(nèi)容如下：

【問】體外診斷試劑臨床試驗實施過程中如何有效設(shè)盲？

【答】體外診斷試劑的臨床試驗中應(yīng)對試驗體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗操作者和結(jié)果評價者設(shè)盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。因此，臨床試驗過程中，應(yīng)由專門的人員對試驗體外診斷試劑和對比方法檢測的樣本進行編盲，編盲者應(yīng)獨立于其他人員。例如，針對所有待測樣本設(shè)置隨機編號，試驗操作者和結(jié)果評價者只能看到隨機編號。應(yīng)注意，試驗體外診斷試劑和對比方法檢測樣本的隨機編號應(yīng)相互無明顯對應(yīng)關(guān)系，若通過樣本隨機編號能夠間接推斷試驗體外診斷試劑檢測樣本與對比方法檢測樣本來自同一受試者，此為無效設(shè)盲。對于結(jié)果判讀受主觀影響較大的對比試驗，如通過肉眼判讀的膠體金法檢測試劑、血型檢測試劑等，應(yīng)尤其注意保證在試驗過程中實現(xiàn)有效設(shè)盲，并按照臨床試驗方案要求在相應(yīng)的臨床試驗階段保持盲態(tài)，避免引入偏倚。

【問】體外診斷試劑臨床試驗過程中有關(guān)盲法實施需要注意的問題

【答】體外診斷試劑的臨床試驗中應(yīng)對試驗體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗操作者和結(jié)果評價者設(shè)盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。應(yīng)在臨床試驗方案中明確盲法的操作要求，并在相應(yīng)的臨床試驗階段保持盲態(tài)，避免破盲。特殊情形下如需中期揭盲，應(yīng)在臨床試驗方案中明確必要性證據(jù)，并詳細(xì)闡述中期揭盲設(shè)計及統(tǒng)計學(xué)考慮。

【問】呼吸道感染病毒核酸檢測試劑臨床試驗中不同亞型的樣本量要求。

【答】對于呼吸道感染病毒核酸檢測試劑臨床試驗：

（1）如果結(jié)果報告時不區(qū)分不同亞型，且不同亞型共用相同的引物和探針，則臨床試驗中應(yīng)盡量入組近期感染病例，使得入組受試者盡量充分地代表現(xiàn)階段病毒各亞型的流行情況；臨床試驗中一般不對各亞型的具體入組例數(shù)提出特別要求。

（2）如果檢測結(jié)果報告時雖然不區(qū)分不同亞型，但是反應(yīng)體系中針對不同亞型設(shè)計了不同的引物和/或探針，則臨床試驗中各亞型均應(yīng)入組一定數(shù)量陽性樣本，以充分評價產(chǎn)品檢測性能。

（3）如果檢測試劑對不同亞型分別進行報告，原則上臨床試驗中各亞型陽性、陰性例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，從而充分評價不同亞型檢測性能。

上述三種情況，如果指導(dǎo)原則有特別規(guī)定的，應(yīng)參考指導(dǎo)原則要求。

【問】膠體金類產(chǎn)品進行分析性能評估資料提交時，是否應(yīng)提交內(nèi)部色卡的讀出結(jié)果？

【答】雖然膠體金類產(chǎn)品為定性產(chǎn)品，但在產(chǎn)品研發(fā)過程中，內(nèi)部色卡這種根據(jù)色階的判讀方式可以一定程度反映樣本在特定濃度下的顯色均一性，建議在檢出限、精密度、特異性等性能評估中提交該類研究結(jié)果。

【問】國家參考品檢驗項目不能完整涵蓋待申報產(chǎn)品檢測靶標(biāo)的情形，應(yīng)當(dāng)如何進行產(chǎn)品檢驗？

【答】國家參考品設(shè)置的檢驗項目不能完整涵蓋待申報產(chǎn)品檢測靶標(biāo)時，如肺癌多基因檢測試劑僅有部分適用國家參考品，建議進行適用項目國家參考品的檢驗，并對未包含在國家參考品范圍內(nèi)的靶標(biāo)采用企業(yè)參考品進行檢驗。

【問】對于核酸檢測試劑，同時適用于快檢機型和常規(guī)機型時，臨床試驗如何要求？

【答】針對核酸檢測試劑，同時適用于快檢機型（如：PCR過程中延伸時間較常規(guī)機型縮短等）和常規(guī)機型，兩種機型上反應(yīng)程序等方面存在差異，導(dǎo)致檢測時間存在差異的，如經(jīng)臨床前驗證試驗體外診斷試劑在快檢機型與常規(guī)機型上的檢測性能一致，則臨床試驗中建議以代表性快檢機型為主機型進行臨床試驗，同時納入一定數(shù)量樣本，進行代表性快檢機型與代表性常規(guī)機型之間的比較研究。

【問】下呼吸道感染相關(guān)的細(xì)菌聯(lián)檢產(chǎn)品的適用人群為哪些患者？

【答】引起下呼吸道感染的常見細(xì)菌一般為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等。病原體的致病力存在差別，因此不同的細(xì)菌組合檢測針對的適用人群不同。

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌等為相應(yīng)致病力較強的病原體，而卡他莫拉菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等為相應(yīng)致病力較弱的病原體。針對致病力較強的病原體組合，或致病力較強病原體與致病力較弱的病原體的組合，適用人群一般為疑似下呼吸道感染的人群，包括支氣管炎、肺炎患者。對于嗜肺軍團菌，一般可導(dǎo)致肺炎，如組合中包括嗜肺軍團菌，適用人群一般為肺炎患者。如均為致病力較弱的病原體組合，適用人群一般為臨床呼吸系統(tǒng)感染重癥、結(jié)構(gòu)性肺病等人群，檢測結(jié)果還應(yīng)結(jié)合被測病原體載量及其他致病力較強的病原體檢測結(jié)果等綜合判斷。

申請人應(yīng)考慮病原體組合所針對的適用人群，入組相應(yīng)的病例進行臨床評價。

【問】產(chǎn)品注冊時尚無國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，在產(chǎn)品后續(xù)變更注冊時是否必須符合適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品？

【答】如在申請產(chǎn)品注冊時尚無適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品，在獲批后適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，注冊人應(yīng)當(dāng)及時通過變更注冊提交產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)品的檢驗報告。如在完成符合國家標(biāo)準(zhǔn)品變更申請之前產(chǎn)品申請其他變更，可對國家標(biāo)準(zhǔn)品的適用情況出具說明，并在延續(xù)注冊前完成符合國家標(biāo)準(zhǔn)品的變更注冊。

【問】核酸檢測試劑選用已備案的樣本保存液，但備案規(guī)格中僅部分規(guī)格適配核酸檢測試劑，如何規(guī)范表述以便于臨床正確使用？

【答】建議在核酸檢測試劑的說明書【主要組成成分】項下“需要但未提供的試劑”內(nèi)容中，明確選用的樣本保存液的備案信息；同時，鑒于選用的樣本保存液備案規(guī)格較多，上述內(nèi)容可以進一步增加“經(jīng)過驗證的、與核酸檢測試劑能夠適配的樣本保存液的具體的規(guī)格/體積等”的描述，為臨床使用提供明確的適用產(chǎn)品信息。

【問】腸道病毒核酸檢測試劑臨床試驗是否需要開展試驗體外診斷試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定的比較研究？腸道病毒通用型核酸檢測試劑臨床試驗陽性樣本應(yīng)涵蓋哪些腸道病毒血清型？

【答】《腸道病毒核酸檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》已發(fā)布多年。根據(jù)指導(dǎo)原則要求，該類產(chǎn)品臨床試驗應(yīng)進行試驗體外診斷試劑與腸道病毒感染檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”（病毒分離培養(yǎng)鑒定等）的比較研究；（優(yōu)咨康整理）針對腸道病毒通用型核酸檢測試劑，臨床試驗陽性病例應(yīng)涵蓋我國常見的柯薩奇病毒A組的2、4、5、6、10、12、16型等，B組的1、2、3、4、5型等，腸道病毒71型及埃可病毒等腸道病毒型別。

近年來，腸道病毒通用型核酸檢測試劑已有多項產(chǎn)品上市，針對該類產(chǎn)品的引物、探針設(shè)計已較為成熟。基于以上情況，則該類產(chǎn)品臨床試驗中無需再進行考核試劑與腸道病毒分離培養(yǎng)鑒定的比較研究；同時對于腸道病毒通用型核酸檢測試劑，如產(chǎn)品臨床前研究中已對腸道病毒各血清型進行了充分的包容性研究，臨床試驗中只需確認(rèn)柯薩奇病毒A組、B組、腸道病毒71型及埃可病毒分別有一定例數(shù)檢出即可，不再針對每種具體血清型樣本的納入情況提出要求。總陽性例數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

【問】對于核酸擴增法檢測試劑，如直接選擇商用核酸擴增反應(yīng)液作為其試劑組成時，申請人應(yīng)如何提交此部分主要原材料研究資料

【答】當(dāng)申請人直接選擇包含多組分的商用核酸擴增反應(yīng)液時，無需逐個提交其中每一組分的研究資料。此時，可將核酸擴增反應(yīng)液作為研究單元，參考《體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則》，提交不同商用核酸擴增反應(yīng)液的選擇、驗證研究資料，并明確核酸擴增反應(yīng)液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

【問】用于宮頸癌篩查的人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測試劑陽性判斷值研究應(yīng)注意哪些事項？

【答】人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測試劑首次注冊用于宮頸癌篩查用途時，應(yīng)當(dāng)基于其預(yù)期用途開展陽性判斷值研究。如通過變更注冊增加該預(yù)期用途，同樣應(yīng)關(guān)注原陽性判斷值是否適用該預(yù)期用途，如原批準(zhǔn)產(chǎn)品陽性判斷值僅基于人乳頭瘤病毒核酸檢測進行研究，則變更注冊應(yīng)針對宮頸癌篩查用途建立相應(yīng)的陽性判斷值，（優(yōu)咨康整理）并進行相關(guān)驗證。

【問】流感病毒檢測試劑臨床試驗中如何保證入組受試者對于新近流行株的代表性？

【答】流感病毒核酸、抗原檢測試劑臨床試驗中，為了充分評價產(chǎn)品對新近流行株的檢測性能，入組受試者應(yīng)盡量選擇近期流行季發(fā)病病例，如涉及使用既往留存樣本，應(yīng)為不超過3年的具有相關(guān)感染癥狀/體征的患者樣本。建議在臨床試驗小結(jié)和報告中對上述入組病例的具體情況進行總結(jié)說明。

【問】病原體特異性IgM抗體檢測試劑臨床試驗中是否必須進行感染急性期患者檢出率的評價？

【答】病原體特異性IgM抗體檢測可用于感染急性期的輔助判斷。對于已有同類產(chǎn)品上市、且臨床意義明確的病原體IgM抗體檢測試劑，在臨床試驗中無需進行感染急性期患者檢出率的評價，如肺炎支原體、人細(xì)小病毒B19、戊型肝炎病毒、EB病毒、腮腺炎病毒、甲型肝炎病毒、布魯氏菌等IgM抗體檢測試劑。對于尚無同類產(chǎn)品上市的情形，應(yīng)結(jié)合臨床診療指南等資料，針對感染急性期輔助判斷的臨床意義進行臨床評價。

【問】上呼吸道病原體抗原檢測試劑臨床試驗中對比試劑應(yīng)如何選擇？

【答】對于上呼吸道病原體的抗原檢測試劑，適用樣本類型一般包括鼻咽拭子、鼻拭子、口咽拭子。臨床試驗建議優(yōu)先選擇相同樣本類型的同類已上市抗原檢測試劑進行對比試驗。如沒有相同樣本類型的抗原檢測試劑，亦可選擇其他上呼吸道樣本類型抗原檢測試劑作為對比試劑開展比較研究，前提是兩者檢測性能具有良好的可比性。如其他上呼吸道樣本類型抗原檢測不具有可比性，則可以選擇上呼吸道樣本核酸檢測進行對比，建議優(yōu)先選擇相同樣本類型的核酸檢測試劑作為對比試劑，試驗結(jié)果應(yīng)按照高、低病毒載量進行分層統(tǒng)計，注意對于低病毒載量樣本檢測一致性水平的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供充分依據(jù)。

【問】流行性感冒病毒核酸檢測試劑陽性參考品是否可設(shè)置成混合型？

【答】流行性感冒病毒核酸檢測試劑的陽性參考品應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品聲稱可檢測流感病毒的類型及亞型分別進行設(shè)置，甲型流感病毒應(yīng)至少包含H1N1和H3N2亞型，乙型流感病毒應(yīng)包含Victoria系和Yamagata系。針對不同類型下的不同亞型流感病毒，申請人可根據(jù)需要設(shè)置混合型陽性參考品，如H1N1型甲型流感病毒和Victoria系乙型流感病毒可設(shè)置在同一混合型陽性參考品內(nèi)；但同一類型下的不同亞型不建議設(shè)置在同一混合型陽性參考品內(nèi)，如H1N1和H3N2型甲型流感病毒不建議設(shè)置在同一混合型陽性參考品內(nèi)。

【問】企業(yè)參考品的設(shè)置是否需要寫到技術(shù)要求附錄中？

【答】依據(jù)《體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則》，如果產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)、檢驗方法中涉及采用企業(yè)參考品進行檢驗，需將企業(yè)參考品的設(shè)置情況（組成、樣本類型、陰陽性、濃度要求等）在技術(shù)要求附錄主要原材料中簡述。

【問】多項上呼吸道感染病原體抗原聯(lián)合檢測試劑同一注冊單元中能否包含不同組合的產(chǎn)品？

【答】根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》第三條：

（四）用于特定臨床預(yù)期用途、包含多項被測物且檢驗原理相同的試劑盒，以與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱或者其他替代名稱進行命名，產(chǎn)品以組合形式存在，原則上可劃分為同一注冊單元。多項聯(lián)檢試劑盒中被檢物質(zhì)限于對特定適應(yīng)癥有協(xié)同診斷意義的相關(guān)被檢物質(zhì)。

（五）對于多項聯(lián)檢試劑盒不同的排列組合，原則上劃分為同一注冊單元。不同組合的情形僅限于各單項的檢測反應(yīng)體系之間相對獨立，不相混合的情況。但是單項檢測試劑盒因產(chǎn)品名稱無法與多項檢測試劑盒統(tǒng)一，不建議與多項聯(lián)檢試劑劃分為同一注冊單元。

（七）同一注冊單元應(yīng)有統(tǒng)一的產(chǎn)品名稱和標(biāo)簽。

基于以上要求，多項上呼吸道感染病原體抗原聯(lián)合檢測試劑如滿足以上原則，可以在一個注冊單元中包含不同組合的產(chǎn)品。對于具有不同排列組合的多項上呼吸道感染病原體抗原聯(lián)合檢測試劑，應(yīng)將產(chǎn)品名稱統(tǒng)一為與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)證名稱，如多項呼吸道病毒抗原檢測試劑盒（膠體金法）。

舉例如下：

膠體金法四項呼吸道病毒抗原檢測試劑，用于體外定性檢測人口咽拭子樣本中的甲型流感病毒（FluA）、副流感病毒?型（PIV1）、呼吸道合病毒（RSV）和腺病毒（ADV）抗原。四項呼吸道病毒抗原檢測設(shè)置于三張膠體金條上，其中針對甲型流感病毒和副流感病毒?型的抗原檢測整合設(shè)置于一張膠體金條上，呼吸道合病毒和腺病毒的抗原檢測分別設(shè)置于兩張膠體金條上。

產(chǎn)品包裝規(guī)格可包含五種：規(guī)格一為FluA/PIV1/RSV/ADV聯(lián)合檢測；規(guī)格二為FluA/PIV1/RSV聯(lián)合檢測；規(guī)格三為FluA/PIV1/ADV聯(lián)合檢測；規(guī)格四為FluA/PIV1聯(lián)合檢測；規(guī)格五為RSV/ADV聯(lián)合檢測。甲型流感病毒和副流感病毒?型的抗原檢測設(shè)置于同一張膠體金條上，其反應(yīng)體系為混合設(shè)計不可拆分，不可重新組合為其他形式。同時，應(yīng)將產(chǎn)品名稱統(tǒng)一為與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)證名稱，如“多項呼吸道病毒抗原檢測試劑盒（膠體金法）”。

多項聯(lián)合檢測試劑的產(chǎn)品檢驗、臨床評價等應(yīng)使用最全項目組合的規(guī)格進行，同時應(yīng)證明該最全項目組合的規(guī)格具有典型性，陽性判斷值研究、產(chǎn)品分析性能研究資料應(yīng)覆蓋所有被測物。如最全項目組合的規(guī)格不具有典型性，無法代表其他項目組合，則需分別提交研究資料。

多項聯(lián)合檢測試劑說明書及技術(shù)要求包裝規(guī)格項下，應(yīng)以不同規(guī)格形式明確所有排列組合對應(yīng)的檢測靶標(biāo)。

【問】乙型肝炎病毒表面抗原檢測試劑包容性研究樣本應(yīng)覆蓋哪些型別？

【答】乙型肝炎病毒表面抗原檢測試劑包容性研究用樣本應(yīng)至少覆蓋乙型肝炎病毒adr、adw、ay血清型，重點考察病毒各血清型樣本的檢出限及重復(fù)性指標(biāo)。

【問】與抗腫瘤藥物同步開發(fā)的伴隨診斷試劑，藥物臨床試驗資料相關(guān)要求有哪些？

【答】與抗腫瘤藥物同步開發(fā)的伴隨診斷試劑，臨床試驗資料中，支持伴隨診斷試劑臨床意義的藥物臨床試驗資料應(yīng)包括倫理批件、臨床試驗方案、臨床試驗報告及相關(guān)數(shù)據(jù)匯總表等。其中，倫理批件提交組長單位出具的同意開展臨床試驗的倫理審查意見即可；臨床試驗方案和臨床試驗報告簽字簽章應(yīng)滿足藥品審評相關(guān)資料要求；數(shù)據(jù)匯總表應(yīng)針對受試者編號、年齡、性別、樣本類型、病例臨床背景信息、伴隨診斷試劑檢測結(jié)果、臨床分組、抗腫瘤藥物療效等進行總結(jié)，可由伴隨診斷試劑申請人出具。此外，應(yīng)提交抗腫瘤藥物經(jīng)審評確認(rèn)的批準(zhǔn)版說明書。

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