在無菌注射劑生產(chǎn)中，可見異物是直接影響用藥安全性與產(chǎn)品合規(guī)性的核心指標，微小的顆粒雜質（如玻璃屑、纖維、膠塞碎屑等）進入人體后，可能引發(fā)血管栓塞、過敏反應或組織炎癥，尤其對于靜脈注射制劑，風險更為突出。根據(jù)《中國藥典》2025年版四部通則0904，無菌注射劑需通過燈檢法或光散射法嚴格控制可見異物，不合格產(chǎn)品嚴禁出廠。近期，某制藥企業(yè)在頭孢類抗生素無菌粉針劑的規(guī)模化生產(chǎn)中，連續(xù)三批次出現(xiàn)可見異物超標問題，企業(yè)通過快速應急響應、全鏈條溯源分析及體系化整改，成功阻斷風險擴散。以下為事件詳細復盤，為行業(yè)同類問題處理提供實操參考。

01 事件背景與異常突發(fā)

該企業(yè)生產(chǎn)的注射用頭孢唑林鈉（規(guī)格1.0g，無菌粉針劑），采用“無菌粉碎-分裝-軋蓋”生產(chǎn)工藝，配套A級潔凈區(qū)灌裝線，歷史5年內未出現(xiàn)可見異物批量不合格情況。2025年9月，三批次產(chǎn)品（批號250901、250902、250903）完成灌裝軋蓋后，質量控制部門按抽樣標準（每批次抽取200支，其中100支采用燈檢法，100支采用光散射法）檢測發(fā)現(xiàn)：

1. 可見異物超標嚴重：三批次可見異物不合格率分別為3.2%、4.5%、3.8%，遠超藥典規(guī)定的“每批次不合格率不得超過1.0%”標準；

2. 異物類型集中：通過顯微鑒別確認，超標異物主要為三類——玻璃碎屑（占比62%）、膠塞纖維（占比28%）、不銹鋼顆粒（占比10%），且異物粒徑多在50-200μm之間，處于燈檢易識別范圍；

3. 生產(chǎn)環(huán)節(jié)關聯(lián)明顯：追溯中間工序檢測數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)灌裝前藥液經(jīng)0.22μm除菌過濾后的可見異物檢測均合格，但軋蓋后產(chǎn)品不合格率顯著上升，且靠近灌裝線末端的產(chǎn)品異物檢出率更高。

質量部門立即啟動二級偏差調查程序，暫停該生產(chǎn)線所有批次生產(chǎn)，隔離三批次不合格產(chǎn)品及車間內待使用的包裝材料（西林瓶、膠塞、鋁蓋），并對近6個月同產(chǎn)品歷史批次數(shù)據(jù)進行回顧性分析，初步判斷異常源于生產(chǎn)過程中的包裝材料處理或灌裝軋蓋環(huán)節(jié)，排除原料、藥液配制及除菌過濾環(huán)節(jié)的影響。

02 多維度溯源：拆解生產(chǎn)全流程找根源

企業(yè)迅速組建跨部門調查小組，成員涵蓋生產(chǎn)管理、質量管理、設備工程、采購供應、研發(fā)技術等領域核心人員，采用“流程溯源法+魚骨圖分析+現(xiàn)場驗證”相結合的方式，從設備、包裝材料、操作流程、潔凈環(huán)境四個維度逐層排查：

1. 生產(chǎn)設備異常：關鍵環(huán)節(jié)磨損與參數(shù)失控

灌裝針頭磨損：拆檢灌裝線12組灌裝針頭發(fā)現(xiàn)，其中3組針頭內壁出現(xiàn)劃痕（深度0.1-0.3mm），且針頭出口處有微小變形，高速灌裝時藥液湍流導致針頭金屬碎屑脫落，形成不銹鋼顆粒異物；

軋蓋機壓力失衡：軋蓋機壓頭彈簧疲勞老化，導致軋蓋壓力從標準的0.8-1.0MPa波動至0.6-1.3MPa，壓力過大時造成西林瓶瓶口邊緣破損，產(chǎn)生玻璃碎屑，壓力過小時膠塞密封不牢，易產(chǎn)生膠塞纖維脫落；

過濾系統(tǒng)維護缺失：藥液循環(huán)管路中的前置粗濾器（5μm）未按SOP要求每批次更換濾芯，累計使用12批次后濾芯出現(xiàn)破損，未能有效攔截配制環(huán)節(jié)可能引入的微小雜質，增加后續(xù)除菌過濾負擔。

2. 包裝材料處理：清潔與滅菌工藝存在短板

西林瓶清洗不徹底：供應商提供的西林瓶經(jīng)“水洗-超聲波清洗-純化水沖洗-烘干”處理后，內壁仍殘留微量玻璃碎屑（源于瓶身成型過程），企業(yè)未增加“在線離子風除塵”工序，導致殘留雜質未被有效清除；

膠塞滅菌后處理不當：膠塞采用“濕熱滅菌（121℃，30min）+真空干燥”工藝，滅菌后未按規(guī)定在A級潔凈區(qū)冷卻至室溫即轉入灌裝環(huán)節(jié)，高溫膠塞與室溫西林瓶接觸時產(chǎn)生冷凝水，導致膠塞表面粘性增加，易產(chǎn)生纖維脫落；

包裝材料質量波動：該三批次使用的鋁蓋表面涂層厚度不均勻（檢測發(fā)現(xiàn)厚度偏差±0.02mm），軋蓋時涂層脫落與膠塞纖維混合，形成復合異物。

3. 人員操作與管理：規(guī)范執(zhí)行與過程監(jiān)督缺位

操作規(guī)范性不足：現(xiàn)場調取監(jiān)控發(fā)現(xiàn)，操作人員在裝卸灌裝針頭時未按SOP要求佩戴無粉手套，手套纖維可能掉入藥液；軋蓋工序操作人員未每小時檢查軋蓋壓力，僅在開班前進行一次校準；

過程監(jiān)控缺失：質量巡檢人員僅在灌裝開始、中間、結束三個時間點取樣檢測，未對灌裝軋蓋全過程進行連續(xù)監(jiān)控，未及時發(fā)現(xiàn)針頭磨損、軋蓋壓力波動等動態(tài)異常；

培訓針對性不足：新入職操作人員僅接受通用GMP培訓，未針對“可見異物風險控制”開展專項培訓，對包裝材料處理、設備參數(shù)監(jiān)控等關鍵環(huán)節(jié)的風險認知不足。

4. 潔凈環(huán)境控制：局部微環(huán)境不符合要求

灌裝區(qū)氣流紊亂：A級潔凈區(qū)高效過濾器使用超過18個月未進行風速檢測，部分區(qū)域風速從標準的0.36-0.54m/s降至0.25-0.30m/s，氣流無法有效抑制人員操作及設備運行產(chǎn)生的揚塵，導致異物擴散；

環(huán)境清潔不到位：設備間隙、地面轉角等衛(wèi)生死角未按SOP要求進行每日擦拭消毒，僅每周清潔一次，累計殘留的粉塵與纖維成為異物污染源；

溫濕度控制失衡：潔凈區(qū)溫度波動至24-26℃（標準20-24℃），相對濕度高于60%（標準45-60%），導致膠塞吸潮變軟，易產(chǎn)生纖維脫落。

03 系統(tǒng)性整改：從應急控制到長效預防

1. 緊急處置：快速阻斷風險擴散

產(chǎn)品與物料管控：對批號250901、250902、250903的產(chǎn)品進行全批次隔離，委托第三方檢測機構進行可見異物、無菌度、細菌內毒素等項目復檢，確認無其他質量風險后，按《藥品召回管理辦法》規(guī)定程序進行銷毀；對車間內待使用的包裝材料進行全面檢驗，篩選合格批次，不合格批次退回供應商；

設備緊急修復與更換：立即更換所有磨損的灌裝針頭及軋蓋機壓頭彈簧，校準軋蓋壓力至標準范圍；更換所有破損的濾芯，按每批次更換前置粗濾器濾芯的要求執(zhí)行；在灌裝線上加裝“針頭磨損在線監(jiān)測裝置”，實時監(jiān)測針頭狀態(tài)；

工藝臨時調整：在西林瓶清洗后增加“在線離子風除塵”工序，清除內壁殘留玻璃碎屑；膠塞滅菌后在A級潔凈區(qū)冷卻至20-24℃再使用；調整潔凈區(qū)溫濕度至標準范圍，增加除濕設備運行時間；

環(huán)境緊急清潔：對A級潔凈區(qū)進行全面清潔消毒，拆除設備防護罩進行深度清潔，更換高效過濾器，經(jīng)檢測潔凈度達標后恢復生產(chǎn)。

2. 長效體系優(yōu)化：筑牢生產(chǎn)質量防線

（1）設備管理體系升級

設備預防性維護：修訂《關鍵生產(chǎn)設備維護規(guī)程》，將灌裝針頭、軋蓋機壓頭彈簧等易損部件的更換頻率從“每5批次1次”調整為“每2批次1次”；建立設備關鍵部件電子臺賬，記錄更換時間、使用批次、維護人員等信息，實現(xiàn)全生命周期追溯；

設備智能化改造：在灌裝線加裝“異物在線檢測系統(tǒng)”，采用機器視覺技術實時識別藥液中的可見異物，超標時自動報警并剔除不合格產(chǎn)品；在軋蓋機上安裝壓力傳感器，實時監(jiān)控軋蓋壓力，波動超出標準范圍時自動停機；

過濾系統(tǒng)優(yōu)化：優(yōu)化藥液過濾流程，增加“5μm粗濾+1μm精濾+0.22μm除菌過濾”三級過濾體系，每級濾芯均按批次更換，更換后進行完整性測試（氣泡點法），合格后方可投入使用。

（2）包裝材料與工藝規(guī)范完善

包裝材料質量控制：修訂《包裝材料采購標準》，增加西林瓶“內壁潔凈度”“鋁蓋涂層厚度均勻性”等驗收指標；與供應商簽訂質量協(xié)議，要求提供包裝材料生產(chǎn)過程驗證報告，每批次提供檢驗合格證；

工藝驗證補充：針對包裝材料處理工藝，補充“不同清洗方式、不同滅菌冷卻時間”對可見異物影響的驗證，制定《無菌注射劑包裝材料處理專項指南》；優(yōu)化膠塞滅菌工藝，采用“濕熱滅菌+真空干燥+氮氣保護冷卻”流程，避免冷凝水產(chǎn)生；

操作規(guī)范細化：制定《可見異物風險控制SOP》，明確操作人員佩戴無粉手套、灌裝針頭裝卸流程、軋蓋壓力檢查頻率等細節(jié)要求；新增“設備間隙清潔操作規(guī)程”，要求每日對設備死角進行擦拭消毒并記錄。

（3）質量監(jiān)控與人員培訓體系強化

質量監(jiān)控優(yōu)化：建立“全過程多維度監(jiān)控體系”，灌裝環(huán)節(jié)每15分鐘取樣檢測可見異物，軋蓋環(huán)節(jié)每30分鐘檢查軋蓋壓力并記錄，同時采用在線檢測系統(tǒng)進行實時監(jiān)控；擴大抽樣比例，每批次抽樣300支，增加光散射法檢測比例至60%；

人員培訓強化：開展“可見異物風險控制專項培訓”，覆蓋生產(chǎn)、質量、設備所有相關人員，培訓內容包括異物來源、控制措施、應急處理等，培訓后通過“理論+實操”考核，不合格者暫停上崗；建立“老帶新”幫扶機制，確保新員工熟練掌握關鍵操作技能；

數(shù)據(jù)追溯升級：搭建“生產(chǎn)-質量-設備數(shù)據(jù)聯(lián)動平臺”，整合包裝材料檢驗數(shù)據(jù)、設備運行參數(shù)、操作記錄、檢測結果等信息，實現(xiàn)可見異物超標時的“一鍵溯源”，快速定位異常環(huán)節(jié)。

（4）潔凈環(huán)境管理優(yōu)化

潔凈區(qū)維護升級：修訂《潔凈區(qū)維護規(guī)程》，高效過濾器風速檢測頻率從每6個月1次提升至每3個月1次，A級潔凈區(qū)溫濕度每小時記錄一次，確保符合標準要求；

清潔消毒強化：采用“日常清潔+定期深度清潔”模式，每日對設備表面、地面、墻面進行擦拭消毒，每周對設備內部、管道接口等死角進行深度清潔，每月進行一次潔凈區(qū)全面消毒驗證；

環(huán)境監(jiān)測優(yōu)化：在灌裝線、軋蓋機周邊增加粒子計數(shù)器監(jiān)測點，實時監(jiān)測懸浮粒子數(shù)量，超標時自動報警并啟動清潔程序。

04 經(jīng)驗啟示與行業(yè)思考

此次無菌注射劑可見異物超標事件，雖未造成產(chǎn)品上市流通及臨床風險，但暴露了企業(yè)在設備管理、包裝材料處理、人員操作、潔凈環(huán)境控制等方面的短板。總結事件處置與整改過程，可提煉三點核心經(jīng)驗，供行業(yè)參考：

1. 設備與包裝材料是可見異物控制的“雙重核心”：需打破“重藥液配制、輕后續(xù)環(huán)節(jié)”的思維定式，針對灌裝、軋蓋等關鍵設備建立“批次級”易損部件更換機制，借助智能化技術實現(xiàn)參數(shù)實時監(jiān)控；同時強化包裝材料全生命周期管理，從供應商篩選、入廠檢驗到車間處理，每個環(huán)節(jié)都需建立嚴格的質量控制標準，避免因材料質量問題引入異物。

2. 工藝設計需兼顧“合規(guī)性與風險預判”：無菌注射劑生產(chǎn)工藝不僅要滿足GMP基本要求，還需針對“設備磨損、材料特性、環(huán)境波動”等潛在風險，設計冗余控制措施，如增加多級過濾、在線異物檢測等環(huán)節(jié)；研發(fā)階段應開展“可見異物風險評估”，結合產(chǎn)品特性優(yōu)化工藝參數(shù)，提前預判生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的異常場景。

3. 人員與體系是質量控制的“根本保障”：需建立“專項培訓+實操考核+過程監(jiān)督+全員反饋”的閉環(huán)管理機制，強化操作人員的風險意識，杜絕違規(guī)操作；同時搭建全流程數(shù)據(jù)追溯體系，確保任何質量異常都能快速定位根源，通過體系化建設提升企業(yè)抗風險能力，避免同類問題重復發(fā)生。

結語：

無菌注射劑的可見異物直接關系患者用藥安全，任何環(huán)節(jié)的疏忽都可能引發(fā)嚴重的臨床風險。未來，藥企需以“全生命周期風險管控”為核心，將質量意識融入設備管理、工藝設計、材料采購、人員操作、環(huán)境控制的每一個環(huán)節(jié)，通過技術升級與體系優(yōu)化，持續(xù)提升產(chǎn)品質量穩(wěn)定性與可靠性，切實保障公眾用藥安全。

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