在這項研究中，研究人員探究了 KMT2B 在胰腺導管腺癌（PDAC）中的生物學功能。本研究結果揭示了一條新的 KMT2B/FYN/PI3K/Akt 信號軸，通過該軸，KMT2B 促進了胰腺癌的惡性行為。

背景知識

01

胰腺導管腺癌（PDAC）是一種侵襲性強且致命的惡性腫瘤，預后不良。PDAC 的病因在很大程度上仍不清楚，這阻礙了有效預防和治療策略的發(fā)展。已知的風險因素，包括吸煙、慢性胰腺炎、肥胖和 2 型糖尿病，加起來僅占所有 PDAC 病例的一半。這凸顯了迫切需要確定其他與 PDAC 發(fā)展有關的因素。

新證據表明，乙型肝炎病毒（HBV）感染與胰腺導管腺癌（PDAC）之間存在關聯(lián)。薈萃分析顯示，在病例對照研究中，HBV 感染者患 PDAC 的匯總比值比（OR）為 1.24，在隊列研究中為 1.57。值得注意的是，在 HBeAg 陽性人群中，PDAC 的風險比達到 5.73。盡管在歐洲和大洋洲，HBV 與 PDAC 之間的關聯(lián)仍存在爭議，但值得注意的是，來自中國（HBV 感染率高達約 6%）的所有研究均支持 HBV 是 PDAC 的一個風險因素。此外，有報道稱 HBV 感染會影響中國胰腺癌患者的轉移模式和生存率。盡管流行病學研究有這些發(fā)現，但與 HBV 在肝細胞癌（HCC）中的作用相比，HBV 與 PDAC 之間的關聯(lián)尚不明確。

KMT2B 促進胰腺導管腺癌的惡性行為

02

由于 KMT2B 是一種分子量為 294 千道爾頓的大蛋白，研究人員采用 CRISPR/dCas9 SAM 系統(tǒng)在胰腺導管腺癌細胞系中實現了 KMT2B 的內源性過表達。KMT2B 過表達提高了 PANC-1 和 CFPAC-1 細胞的增殖率和遷移能力，并增強了 CFPAC-1 細胞的侵襲性。相反，通過 shRNA 干擾敲低 KMT2B 則抑制了胰腺導管腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。

研究人員在人胰腺導管腺癌（PDAC）的皮下和原位小鼠模型中評估了 KMT2B 在體內對腫瘤生長和轉移的作用。在皮下模型中，由 PANC-1-KMT2B 細胞衍生的腫瘤生長速度明顯快于對照組。在處死時，KMT2B 過表達導致腫瘤重量比對照組增加三倍多。此外，在 PANC-1 和 CFPAC-1 細胞的原位腫瘤模型中，KMT2B 過表達也增加了腫瘤負荷。Ki-67 染色表明 KMT2B 促進了癌細胞的增殖。在 PANC-1-KMT2B 小鼠中有 25%（2/8）觀察到肝轉移，在 CFPAC-1-KMT2B 小鼠中有 40%（2/5）觀察到肝轉移，而接種 PANC-1 或 CFPAC-1 細胞的對照小鼠中未發(fā)現轉移。肝轉移結節(jié)通過 HE 染色得到病理證實。在 PANC-1-KMT2B 小鼠中有 12.50%（1/8）和在 CFPAC-1-KMT2B 小鼠中有 40%（2/5）觀察到肺微轉移病灶，而對照小鼠中未發(fā)現。在使用 CFPAC-1 細胞建立的原位胰腺導管腺癌（PDAC）模型的獨立重復實驗中，CFPAC-1-VC 小鼠中有 12.50%（1/8）出現肝轉移，而 CFPAC-1-KMT2B 小鼠中有 75%（6/8）出現肝轉移，這證實了 KMT2B 具有促進 PDAC 肝轉移的潛力。綜上所述，體外和體內實驗結果清楚地表明，KMT2B 在促進 PDAC 進展中發(fā)揮著重要作用。

KMT2B 在體內促進胰腺導管腺癌（PDAC）的生長和轉移

結論

03

總之，本研究揭示了乙肝病毒感染與胰腺導管腺癌之間的因果關系。本研究結果表明，對乙肝病毒感染人群進行胰腺導管腺癌的密切監(jiān)測是必要的，預防和干預乙肝病毒感染可能是降低乙肝病毒流行地區(qū)胰腺導管腺癌發(fā)病率的可行策略。通過追蹤乙肝病毒的優(yōu)先靶基因，研究人員確定了 KMT2B 是一種新的癌基因，它通過 KMT2B/FYN/PI3K/Akt 軸加劇胰腺導管腺癌的惡性行為。這一發(fā)現為胰腺導管腺癌的發(fā)病機制提供了新的見解，并揭示了潛在的治療靶點。

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