01 醫(yī)療器械產品開發(fā)流程簡述

 

醫(yī)療器械產品開發(fā)和大多產品（消費電子、汽車、半導體、家用電器等）差不多都有一個大概的產品開發(fā)流程；但是醫(yī)療器械又和其它產品有區(qū)別，因為醫(yī)療器械是救死扶傷、防病治病的特殊產品。加強對其嚴格管理，依法強化行政監(jiān)督和技術監(jiān)督，對于保障醫(yī)療器械的安全有效有著重要意義。這就意味著它是一個強監(jiān)管的產品，必須符合國家的法律、法規(guī)、標準等。

談及開發(fā)，首先我們需要了解醫(yī)療器械設計開發(fā)中的法規(guī)、標準；因為這是我們開發(fā)醫(yī)療器械產品必須的也是最基本的依據(jù)，主要有如下：

中國：ISO13485：2016 （第7.3章：設計和開發(fā)）、GMP（第6章：設計與開發(fā)）、GB/T42061-2022 醫(yī)療器械 質量管理體系 用于法規(guī)的要求（YY/T0287-2017的升版、ISO13485：2016的等同替換）、NMPA：醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第739號）

美國：采用21 CFR Part 820.30 Design Control 中的要求、FDA：Design Control Guidance for Medical Device Manufacture

歐盟及大部分其它國家地區(qū)：ISO13485 章節(jié)7.3的要求。

醫(yī)療器械產品開發(fā)流程及其生命周期管理

Product Development Process

02 ISO13485：2016 7.3 設計和開發(fā)

 

 

醫(yī)療器械產品開發(fā)主要還是參考ISO13485：2016 第7.3章。

為什么呢？

因為ISO13485標準是應用于醫(yī)療器械領域的質量管理體系標準，該標準突出關注醫(yī)療器械的安全有效，強調組織提供的醫(yī)療器械要滿足顧客要求和法規(guī)要求。由于ISO13485標準的宗旨和醫(yī)療器械法規(guī)的目標高度契合，與醫(yī)療器械產業(yè)界及社會公眾的期望完全一致，因此ISO13485標準一經(jīng)發(fā)布，就得到全球醫(yī)療器械產業(yè)界、監(jiān)管部門及社會的高度重視及廣泛認可。很多國家將ISO13485標準轉化為本國標準，在醫(yī)療器械領域貫徹實施。我國政府高度重視ISO13485標準。醫(yī)療器械監(jiān)管部門積極跟蹤ISO13485標準的制修訂過程，分別在1996年和2003年ISO13485標準發(fā)布后即等同采用轉化為行業(yè)標準YY/T 0287-1996和YY/T 0287-2003標準，確保我國行業(yè)標準發(fā)布和國際標準保持同步。醫(yī)療器械監(jiān)管部門在制定相關醫(yī)療器械法規(guī)時也引用和借鑒了ISO13485標準的要求。

下面將先介紹一下ISO 13485：2016 中的第7.3章設計和開發(fā)中對醫(yī)療器械開發(fā)的要求，便于了解醫(yī)療器械設計開發(fā)流程。

7.3.1 總則

組織應將設計和開發(fā)程序形成文件。

7.3.2 設計和開發(fā)策劃

組織應對產品的設計和開發(fā)進行策劃和控制。適當時，隨著設計和開發(fā)的進展，應保持并更新設計和開發(fā)策劃文件。 在設計和開發(fā)策劃期間，組織應將以下方面形成文件：
a) 設計和開發(fā)的各個階段：
b) 每個設計和開發(fā)階段所需的一個或多個評審；
c) 適合于每個設計和開發(fā)階段的驗證、確認和設計轉換活動；
d) 設計和開發(fā)的職責和權限；
e) 確保設計和開發(fā)輸出到設計和開發(fā)輸入的可追溯的方法；
f) 所需的資源，包括必要的人員能力。

7.3.3 設計和開發(fā)輸入

應確定與產品要求有關的輸入，并保留記錄（見4.2.5），這些輸入應包括：
a) 根據(jù)預期用途所確定的功能、性能、可用性和安全要求；
b) 適用的法規(guī)要求和標準；
c) 適用的風險管理的一個或多個輸出；
d) 適當時，來源于以前類似設計的信息；
e) 產品和過程的設計和開發(fā)所必須的其他要求。 應對這些輸入進行評審，以確保輸入是充分和適宜的，并經(jīng)批準。 這些要求應完整、清楚，能夠被驗證或確認，并且不能互相矛盾。

7.3.4 設計和開發(fā)輸出

設計和開發(fā)輸出應：
a) 滿足設計和開發(fā)輸入的要求；
b) 給出采購、生產和服務提供的適當信息；
c) 包括或引用產品接收準則；
d) 規(guī)定產品特征，該特性對于產品的安全和正確的使用是必需的。 設計和開發(fā)輸出的方式應適合于對照設計和開發(fā)輸入進行驗證，設計和開發(fā)輸出應 在發(fā)布前得到批準。 應保留設計和開發(fā)輸出的記錄（見4.2.5）。

7.3.5 設計和開發(fā)評審

應依據(jù)所策劃并形成文件的安排，在適宜的階段對設計和開發(fā)進行系統(tǒng)評審，以：
a) 評價設計和開發(fā)的結果滿足要求的能力；
b) 識別并提議必要的措施。 評審的參加者應包括與所評審的設計和開發(fā)階段有關的職能的代表以及其他專業(yè)人 員。 應保留評審結果和任何必要措施的記錄，包括所評審的設計、涉及的參加者和評審 日期（見4.2.5）。

7.3.6 設計和開發(fā)驗證

為確保設計和開發(fā)輸出滿足設計和開發(fā)輸入的要求，應依據(jù)所策劃并形成文件的安排對設計和開發(fā)進行驗證。 組織應將驗證計劃形成文件，驗證計劃包括方法、接收準則，適當時包括包含樣本量原理的統(tǒng)計技術。 如果預期用途要求醫(yī)療器械連接至或通過接口連接至其他的一個或多個醫(yī)療器械， 驗證應包括證實當這樣連接或通過接口連接時設計輸出滿足設計輸入的要求。 應保留驗證結果和結論及必要措施的記錄（見4.2.4和4.2.5）。

7.3.7 設計和開發(fā)確認

為確保產品能夠滿足規(guī)定的應用要求或預期用途要求，應依據(jù)策劃并形成文件的安排對設計和開發(fā)進行確認。組織應將確認計劃形成文件，確認計劃包括方法、接收準則，適當時包括包含樣本量原理的統(tǒng)計技術。設計確認應選擇有代表性產品進行。有代表性產品包括最初的生產單元、批次或其等同品。應記錄用于確認的產品選擇的理由說明（見4.2.5）。作為設計和開發(fā)確認的一部分，組織應按照適用的法規(guī)要求進行醫(yī)療器械臨床評價或性能評價。用于臨床評價或性能評價的醫(yī)療器械不視為放行給顧客使用。如果預期用途要求醫(yī)療器械連接至或通過接口連接至其他的一個或多個醫(yī)療器械，確認應包括證實當這樣連接或通過接口連接時設計輸出滿足設計輸入的要求。 確認應在向顧客放行產品使用前完成。 應保留確認結果和結論及必要措施的記錄（見4.2.4和4.2.5）。

7.3.8 設計和開發(fā)轉換

組織應將設計和開發(fā)的輸出向制造轉換的程序形成文件。這些程序應確保設計和開發(fā)輸出在成為最終生產規(guī)范前經(jīng)驗證適合于制造并確保生產能力滿足產品要求。 應記錄轉換的結果和結論（見4.2.5）。

7.3.9 設計和開發(fā)更改的控制

組織應將控制設計和開發(fā)更改的程序形成文件。組織應確定更改對于醫(yī)療器械功能、性能、可用性、安全、適用的法規(guī)要求及其預期用途等的重要程度。 應識別設計和開發(fā)的更改。更改在實施前應經(jīng)：
a) 評審；
b) 驗證；
c) 適當時，確認；
d) 批準。 設計和開發(fā)更改的評審應包括評價更改對在制的或已交付的組成部件和產品的影響，以及對風險管理的輸入或輸出和產品實現(xiàn)過程的影響。 應保留更改及其評審和任何必要的措施的記錄（見4.2.5）。

7.3.10 設計和開發(fā)文檔

組織應為每個醫(yī)療器械類型或醫(yī)療器械族保留設計和開發(fā)文檔。該文檔應包含或引 用形成的記錄以證明符合設計和開發(fā)要求，該文檔還應包含設計和開發(fā)更改的記錄。

03 開發(fā)流程基本概念

 

 

要了解、學習醫(yī)療器械的開發(fā)流程就需要了解醫(yī)療器械開發(fā)中最基本的術語概念，如下對開發(fā)中常見的基本術語做一解釋，便于理解、學習開發(fā)流程。

生命周期（Lifecycle）

生命周期是指從一個醫(yī)療器械最初概念的形成到最終的退出市場和處置的整個生命中的全部階段。

設計輸入（Design input）

設計輸入是指器械的物理和性能的要求，它是器械設計和開發(fā)的基礎。

設計輸出（Design output）

設計輸出是指一個設計努力的結果，可以指每一個設計階段的結果，也可以指整個設計努力的最后的結果。最終的完整的設計輸出包括設計和開發(fā)的器械，它的包裝和標記，以及器械主文檔（DMR）。

驗證（Verification）

驗證是指通過檢查和提供客觀證據(jù)來證實設計輸出實現(xiàn)了設計要求。

確認（Validation）

確認指通過檢查和提供客觀證據(jù)來證實一個過程或設計，能始終如一的滿足一定預 期用途的特殊要求。

過程確認（Process validation）

過程確認是指通過客觀證據(jù)證實一個過程，它能始終如一的生產出滿足預定要求的產品或結果，過程確認一般包括設備安裝與運行確認（IQ）、過程運行確認（OQ）、過程性能確認（PQ）三個部分。

設計確認（Design validation）

設計確認是指通過客觀證據(jù)證實一項產品規(guī)范，它滿足規(guī)定的使用要求或預期用途。

規(guī)范（Specification）

規(guī)范是指一個產品、過程、服務或其它活動必須遵循的要求。

設計評審（Design review）

指通過對設計進行文件化的、綜合性的和系統(tǒng)性的檢查，從而評價設計要求是否充分和設計滿足這些要求的能力，同時識別問題的所在。一般情況下，可以設置如下設計評審節(jié)點：策劃與輸入評審；設計定型評審；設計驗證評審；設計確認評審；設計轉換評審。

設計歷史文檔（DHF）

設計歷史文檔是指對于一個設計完成的醫(yī)療器械產品，描述該設計歷史記錄的匯編，稱為設計歷史文檔。

器械主文檔（DMR）

器械主文檔是指對于一個設計完成的醫(yī)療器械產品，一個成品生產的流程和規(guī)范的文件匯編。

批記錄（DHR或LHR）

批記錄是指一個批成品的生產記錄的匯編。

04 生命周期管理流程

 

了解了ISO13485：2016 第7.3章中對醫(yī)療器械開發(fā)要求以及開發(fā)過程中的常見的基本概念，我們就可以學習醫(yī)療器械的生命周期管理流程。

一般將醫(yī)療器械開發(fā)生命流程分為如下幾個階段：
（1）設計開發(fā)策劃階段
（2）設計開發(fā)輸入階段
（3）設計開發(fā)輸出階段
（4）設計開發(fā)驗證階段
（5）設計開發(fā)確認階段
（6）設計開發(fā)轉換階段

醫(yī)療器械產品開發(fā)流程及其生命周期管理

設計開發(fā)流程

（1）開發(fā)策劃階段

開發(fā)策劃階段，一般是項目的立項相關，需要完成如下事項：
（1）立項調研報告
（2）項目可行性報告
（3）設計開發(fā)技術分析報告
（4）設計和開發(fā)任務書（包括：項目團隊、人員職責權限、任務計劃、進度表）
（5）設計和開發(fā)計劃（明確個階段設計開發(fā)評審、驗證、確認等活動）
（6）風險管理策劃：人員職責權限、風險可接受性準則、各階段風險管理活動、生產和生產后信息的收集和評審等

（2）設計輸入階段

設計開發(fā)輸入階段，需要知道包括產品的預期用途、規(guī)定的功能、性能和安全要求、法規(guī)要求、風險管理控制措施和其他要求。因此設計輸入階段開發(fā)需要完成：
（1）用戶需求（產品的規(guī)格、功能、尺寸與外觀）
（2）產品預期用途、預期用途、適應癥、禁忌癥等
（3）產品使用說明
（4）產品性能功能與性能要求（物理性能、化學性能、生物學性能、微生物性能、電學性能、軟件需求、MRI兼容性等要求）
（5）產品的安全性、可靠性（預期使用壽命、貨架壽命）可用性、追溯性、穩(wěn)定性等
（6）產品相應的法律、法規(guī)、標準的要求
（7）運輸與儲存方式（包裝、標識、滅菌）
（8）競品分析
（9）專利分析
（10）風險管理

醫(yī)療器械產品開發(fā)流程及其生命周期管理

典型質量風險管理流程

（3）設計輸出階段

設計和開發(fā)輸出應當滿足輸入要求，包括采購、生產和服務所需的相關信息、產品技術要求等。開發(fā)人員還負責建立和維護定義和記錄設計輸出的程序，以便充分評估是否符合設計輸入要求。設計輸出應包含或參考驗收標準，并確定對設備正常運行至關重要的設計輸出。然后通過驗證和確認活動進行確認。

因此本階段開發(fā)需要完成如下：

（1）采購文件（物料明細BOM、物料標準或要求、供應商名稱及分類）
（2）工藝輸出文件作業(yè)指導書、生產工藝流程、關鍵工序、特殊過程、工藝參數(shù)、設備清單等
（3）產品技術要求（設計圖紙、設計原理、實驗方案和報告等）
（4）產品檢驗文件（測試方法、進貨、過程、最終檢驗作業(yè)指導書、檢驗記錄表單）
（5）規(guī)定產品的安全和正常使用所必須的產品特性
（6）標識和可追溯性要求（說明書、標簽設計圖紙、質量標準、包裝圖紙）
（7）生物學評價結果和記錄，包括材料的主要性能要求
（8）風險管理文件（DFMEA、PFMEA、UseFMEA）
（9）樣機或樣品驗證（樣品驗證方案、報告）

醫(yī)療器械產品開發(fā)流程及其生命周期管理

設計輸出相關文件

（4）設計驗證階段

設計驗證活動的目的是確保器械符合定義的用戶需求、預期用途和適用標準。
驗證、測試或檢查器械設計以確認設計輸出滿足設計輸入要求；必須盡可能接近生產的產品。甚至可以使用實際生產樣品。驗證步驟可能涉及生物相容性、無菌性、功能測試、包裝/搖動/掉落/運輸和加速老化研究。有源產品有自己的一系列測試，要求各種標準對安全性（安規(guī)）、電磁兼容性（EMC）和類似要求。

設計驗證計劃

• 驗證的追溯性
• 人員職責
• 進度計劃

設計驗證方案

• 物理性能
• 化學性能
• 電氣安全性、軟件
• 生物學性能

實施設計驗證

• 保留驗證樣品制作、測試原始記錄

設計驗證總報告

• 與方案偏差
• 結果分析
• 結論

①產品的安全性和性能應當在產品實際使用最廣范圍的、具有代表性的環(huán)境條件下進行驗證。若設計和開發(fā)驗證采用的是計算或與經(jīng)證實的設計進行比較的方法來進行，則應當評價這兩種方法的適宜性，這種評價應當確認這兩種方法對于正在進行的設計驗證是否是真正科學、有效的方法。

②設計驗證應完成物理尺寸、功能、性能、化學、包裝、生物安全性和動物實驗等完整的設計驗證，如果預期用途需要該醫(yī)療器械與其它醫(yī)療器械連接或交互，驗證應該確保當連接或交互時設計輸出滿足設計輸入的要求，輸出方案和報告。

③設計驗證方案應包括每項測試的目標、測試方法、樣本和接受標準，應給出對樣本的要求和對原始記錄的要求，適當時，包括具有統(tǒng)計學意義的樣本量的理由。設計驗證報告應包含每項測試數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)分析過程及結果、驗證結論、與方案的偏離、原始記錄，并記錄任何必要的措施。針對有貨架壽命要求、特殊存儲要求的產品，應進行相關驗證。

（5）設計確認階段

設計開發(fā)確認是指通過提供客觀證據(jù)對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定。為確保產品能夠滿足規(guī)定的應用要求或預期用途要求，應依據(jù)策劃并形成文件的安排對設計和開發(fā)進行確認。

應將確認計劃形成文件，確認計劃包括方法、接收準則，適當時包括包含樣本量原理的統(tǒng)計技術。設計確認應選擇有代表性產品進行。有代表性產品包括最初的生產單元、批次或其等同品。應記錄用于確認的產品選擇的理由說明。 作為設計和開發(fā)確認的一部分，應按照適用的法規(guī)要求進行醫(yī)療器械臨床評價或性能評價。用于臨床評價或性能評價的醫(yī)療器械不視為放行給顧客使用。其中臨床分析是最常用的方法，臨床評價三種途徑：臨床豁免、同品種醫(yī)療器械臨床評價、臨床試驗。
常見的確認內容有（1）產品設計確認（2）制造成型確認（3）清洗過程確認（4）滅菌過程確認（5）包裝過程確認（6）運輸過程確認等

過程確認流程一般如下：

過程確認計劃

識別關鍵、特殊過程等需要確認的過程
人員職責
進度

過程確認方案

適用的設備、產品
關鍵因素分析
DOE試驗
IQ、OQ、PQ

實施過程確認

保留原始記錄

過程確認報告

DOE試驗結果
結論
輸出最優(yōu)參數(shù)等

驗證是證明是否滿足規(guī)定要求，確認是證明是否滿足預期用途，驗證注重的是過程，而確認注重的是結果。

（6）設計開發(fā)轉換階段

設計開發(fā)轉換是從研制樣品到產品批量生產之間最重要的工作，轉換活動是將設計開發(fā)輸出的產品規(guī)范向用于制造過程的制造規(guī)范轉換的過程，要重點關注工藝技術的可靠性驗證和可行性驗證，以確保能夠滿足批量大規(guī)模生產，只有通過設計開發(fā)轉換，才能證明設計開發(fā)輸出內容適用于大批量生產。

①設計轉換-供方評價：需要確認物料等級及供應商類別、合格供應商名錄、供應商評價記錄等

 

醫(yī)療器械產品開發(fā)流程及其生命周期管理

合格供應商認證

②設計轉換-試生產

醫(yī)療器械產品開發(fā)流程及其生命周期管理

試生產流程

試生產主要從5M1E（人機料法環(huán)測）進行考慮：
a) 人（Man）：操作者對質量的認識、技術熟練程度、身體狀況等；
b) 機器（Machine）：機器設備、測量儀器的精度和維護保養(yǎng)狀況等；
c) 材料（Material）：材料的成分、物理性能和化學性能等；
d) 方法（Method）：這里包括生產工藝、設備選擇、操作規(guī)程等；
e) 測量（Measurement）：主要指測量時采取的方法是否標準、正確；
f) 環(huán)境（Environment）：工作地的溫度、濕度、照明和清潔條件等。

輸出如下文件記錄：
試生產方案（以上內容準備情況、人員職責、試生產規(guī)格、批量和數(shù)量、進度表）
試生產報告（試生產完成情況、工序工時統(tǒng)計、原材料半成品成品合格率、問題分析）

③設計轉換策劃

建立團隊

要包括工藝、品質、設備、研發(fā)、采購、生產、建立團隊檢驗管理人員等

明確內容

包括工藝規(guī)范輸出、質量控制、完整的制造/測試設備工裝輸出、過程確認、試生產前準備、試生產、試生產檢驗和供應商管理

設定目標

設定可測量的目標，如工時、合格率等

設計和開發(fā)更改的控制

在實施設計變更之前，必須支持設計變更的識別、文檔編制、驗證、確認、審查和批準。在“設計控制”中，有兩個主要的管理元素/活動，即文檔控制和變更控制，涉及設計變更的控制：

①文檔控制：涉及設計文檔的枚舉以及跟蹤其狀態(tài)和修訂歷史記錄。文檔是指所有設計文檔、圖紙和其他設計輸入或輸出項目。

②變更控制：包括列舉在“開始”后各個階段驗證和審查設計所產生的缺陷和糾正措施，并在設計轉換之前跟蹤其解決方案。上述所有這些活動都記錄在產品的設計歷史記錄文件中。

設計開發(fā)文檔

主要涉及設計歷史文檔（DHF）和器械主文檔（DMR）如下

DHF文件

設計輸入、設計過程、設計驗證、設計確認、過程確認、設計轉換、設計評審、供方評價、風險管理、注冊等文件

DMR文件

采購清單、質量標準、工藝文件、檢驗文件（進貨、過程、出廠）、圖紙、說明書、標簽軟件、硬件輸出、工藝表單、檢驗表單、設備規(guī)范、測試方法等文件

最后，對應開頭的產品開發(fā)流程圖，整個醫(yī)療器械的開發(fā)過程各個階段都是需要進行評審（review）。技術評審即設計評審（Design review）指通過對設計進行階段性文件化的、綜合性的和系統(tǒng)性的檢查，從而評價設計要求是否充分和設計滿足這些要求的能力，并給出評審決議，同時識別問題的所在。

 

 

 

 

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯