摘要

自2021 年修訂后的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》實施以來，境內(nèi)醫(yī)療器械注冊人通過委托生產(chǎn)來優(yōu)化資源配置、推動創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化等，取得了階段性進展和良好的成效。但是在委托生產(chǎn)相關問題咨詢、變更備案審查環(huán)節(jié)中發(fā)現(xiàn)，當前醫(yī)療器械注冊人/ 注冊申請人對于委托生產(chǎn)政策的認識和把握仍存在不足。本研究基于對國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評檢查大灣區(qū)分中心受理前咨詢問題和變更備案審查相關情況的梳理分析，結(jié)合委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作需要，闡述了委托生產(chǎn)產(chǎn)品申請注冊和變更備案的相關規(guī)定，進一步明確了嚴格落實醫(yī)療器械注冊人主體責任、規(guī)范受托生產(chǎn)企業(yè)注冊自檢管理，以及注冊技術審評與質(zhì)量管理體系核查銜接等委托生產(chǎn)監(jiān)管要求，為醫(yī)療器械注冊人開展醫(yī)療器械委托生產(chǎn)提供參考借鑒。

關鍵詞：境內(nèi)醫(yī)療器械；醫(yī)療器械注冊人制度；委托生產(chǎn)；監(jiān)管要求；法規(guī)政策

2014 年修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]（以下簡稱《條例》）首次將委托生產(chǎn)的監(jiān)督管理納入《條例》范疇，并提出了注冊人、備案人的概念，但當時仍然將注冊許可和生產(chǎn)許可“捆綁”于同一主體。隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，這種“捆綁”模式逐漸顯露出局限性[2]。2017 年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[3]，明確實施注冊人制度，將注冊和生產(chǎn)許可“解綁”。隨后，上海、廣東、天津自貿(mào)區(qū)相繼啟動醫(yī)療器械注冊人制度試點工作。2019年8 月，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）將試點范圍擴大到21 個地區(qū)[4] ；同年12 月，國家藥監(jiān)局批復同意吉林省開展醫(yī)療器械注冊人制度試點工作，吉林成為全國第22 個試點地區(qū)。此后，2021 年和2022 年，隨著修訂后的《條例》[5] 和《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[6]（以下簡稱《辦法》）的實施，醫(yī)療器械注冊人制度在全國范圍內(nèi)正式落地并深入推行[7]。然而，隨著該制度的全面放開，境內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)在委托生產(chǎn)方面存在一些共性問題。本文結(jié)合國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評檢查大灣區(qū)分中心受理前咨詢問題和審評員在審評過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題，對相關法規(guī)規(guī)章和解讀文件中的重點內(nèi)容進行了闡述，并對境內(nèi)企業(yè)注冊、備案申報資料的審評要求及關注點進行了歸納，旨在幫助境內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)更深入地理解委托生產(chǎn)，解答企業(yè)實際存在的相關問題。

1 醫(yī)療器械委托生產(chǎn)與注冊人制度的總體要求

醫(yī)療器械注冊人制度包括注冊人自行生產(chǎn)和委托生產(chǎn)兩種模式。該制度的核心不僅是允許委托生產(chǎn)，更重要的是規(guī)定和明確了醫(yī)療器械全生命周期的質(zhì)量管理責任和能力要求，包括注冊人與受托企業(yè)在醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊與備案、生產(chǎn)、經(jīng)營、不良事件處理與召回、監(jiān)督檢查以及行政處罰等全流程、各方面的責任界定[2]。

醫(yī)療器械委托生產(chǎn)的受托企業(yè)，須具備與所受托生產(chǎn)醫(yī)療器械相適應的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)能力。醫(yī)療器械注冊人、備案人應與受托企業(yè)簽訂委托合同和質(zhì)量協(xié)議。醫(yī)療器械注冊人、備案人應履行產(chǎn)品質(zhì)量安全主體責任，受托生產(chǎn)企業(yè)應有效落實生產(chǎn)管理責任。醫(yī)療器械注冊人、備案人對受托企業(yè)生產(chǎn)行為進行監(jiān)督管理。

2 醫(yī)療器械注冊監(jiān)管要求及關注點

2.1 委托生產(chǎn)注冊與備案的資料要求

按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[8] 的要求，委托其他醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品在首次注冊時，應提交受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復印件）、注冊人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂的委托合同和質(zhì)量協(xié)議。在取得醫(yī)療器械注冊證后，委托另一家或多家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的應通過變更備案申請變更生產(chǎn)地址，并在變更備案時提交受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)許可證正副本和注冊人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂的委托合同及質(zhì)量協(xié)議[6,8]。按《國家藥監(jiān)局關于進一步加強醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告》[9] 的要求，涉及境內(nèi)委托生產(chǎn)的注冊申請或者延續(xù)注冊申請，注冊審批部門應當在醫(yī)療器械注冊證生產(chǎn)地址欄中登載受托生產(chǎn)地址并注明“（委托生產(chǎn)）”，并按“受托生產(chǎn)企業(yè)：XXXX 公司；統(tǒng)一社會信用代碼：XXXX”的形式在備注欄給出相關備注信息。變更注冊涉及注冊人委托生產(chǎn)的，也應當在變更注冊文件中按照上述方式注明委托生產(chǎn)相關信息，并將變更信息在注冊證書生產(chǎn)地址和備注相應字段中更新。

境內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)地址變更且受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)范圍可以涵蓋受托生產(chǎn)品種，不涉及生產(chǎn)許可證變更的，辦理注冊證變更備案時應當提交受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)督管理部門出具的說明[9]。

部分涉及委托生產(chǎn)的境內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)在遞交申報資料時，存在以下幾點常見問題：①首次注冊或變更備案申請中只提交了質(zhì)量協(xié)議或委托合同。②變更備案申請中只提交了受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)許可證正本或副本。③變更委托生產(chǎn)地址時，受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)許可證無法證明其具有對該產(chǎn)品的生產(chǎn)能力。對于前兩個問題，注冊人應按要求提交雙方簽章的委托合同和質(zhì)量協(xié)議、完整的生產(chǎn)許可證正本及副本；對于第三個問題，注冊人應提交其與受托生產(chǎn)企業(yè)開展委托生產(chǎn)活動時，已在所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門完成備案的相關憑證，且該備案憑證應載明受托生產(chǎn)企業(yè)具有相應生產(chǎn)范圍。

此外，隨著《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》[10] 的實施，注冊人可通過自檢的形式進行注冊檢驗，涉及委托生產(chǎn)的注冊申請人也可以選擇委托受托生產(chǎn)企業(yè)開展自檢，但應由注冊申請人對完成的檢驗報告進行匯總，以注冊人名義出具相應自檢報告。受托生產(chǎn)企業(yè)自檢能力應當符合該規(guī)定的要求。

2.2 注冊過程中發(fā)生委托生產(chǎn)地址變更的審評要求

境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品在首次注冊期間，申報企業(yè)可能存在因自身戰(zhàn)略等原因更換受托生產(chǎn)企業(yè)的情況，導致最終申請的委托生產(chǎn)地址發(fā)生變更。存在該情形的，注冊人應保證受托方企業(yè)變更前后的醫(yī)療器械產(chǎn)品是在相同質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的，并主動向所在地的省級藥品監(jiān)督管理部門說明情況，由注冊人所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門展開體系核查、出具體系考核報告。此外，注冊人應重新出具受托生產(chǎn)企業(yè)的企業(yè)營業(yè)執(zhí)照副本，以及注冊人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂的符合要求的委托合同和質(zhì)量協(xié)議。注冊人也可以在完成首次注冊后，再進行委托生產(chǎn)地址的變更備案申請。

2.3 委托研發(fā)審評要求

注冊人可以委托有研發(fā)能力的研發(fā)機構對醫(yī)療器械進行研發(fā)，在注冊申報時應在申報資料第六章中提交相關質(zhì)量管理體系文件。此外，注冊人應當有相關活動的質(zhì)量管理措施，注冊人應當對受托研發(fā)機構的研發(fā)能力與持續(xù)技術支持能力提出相應的要求并進行評估。注冊人應當與受托研發(fā)機構簽訂委托研發(fā)協(xié)議，明確規(guī)定各方責任、研發(fā)內(nèi)容及相關技術事項。注冊人應當對委托研發(fā)的過程和結(jié)果負責，應當有措施確保委托研發(fā)過程數(shù)據(jù)的可靠性。受托研發(fā)機構應當遵守協(xié)議要求，保證研發(fā)過程規(guī)范，確保數(shù)據(jù)真實、準確、完整和可追溯。注冊人應當確保受托研發(fā)機構按照協(xié)議要求，移交符合設計開發(fā)輸入要求的設計開發(fā)輸出文檔。

2.4 組件生產(chǎn)審評要求

部分境內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)在注冊申報過程中，存在將有源產(chǎn)品的附件或無源產(chǎn)品的原材料的生產(chǎn)作為委托生產(chǎn)的錯誤認知。根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)，境內(nèi)醫(yī)療器械委托生產(chǎn)指的是作為醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品整品委托生產(chǎn)，而非原材料、關鍵元器件、組件及部件的委托生產(chǎn)，原材料和組件涉及的所謂“委托生產(chǎn)”，實際上應屬于外協(xié)加工或者采購范疇。因此，企業(yè)在提交注冊資料時，無需提供組件委托加工合同、質(zhì)量協(xié)議及受托生產(chǎn)企業(yè)的企業(yè)資格證明文件。審評報告會參考體系考核報告內(nèi)容，對生產(chǎn)地址進行規(guī)范。

同時，也存在可單獨作為醫(yī)療器械管理的附件和配用主機作為同一注冊單元進行注冊申報的情況。在此類情形中，相關附件不屬于上述“有源產(chǎn)品的附件”范疇，而是可以委托其他生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)的。例如，2024 年8月23 日國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布的導航定位微波消融系統(tǒng)（CQZ2301283）公開報告中，在一次性使用微波消融針及一次性使用測溫針的委托生產(chǎn)地址后備注了“（受托生產(chǎn)微波消融針及測溫針）”[11]。

2.5 禁止委托生產(chǎn)情形

并非所有的醫(yī)療器械都能委托生產(chǎn)，修訂后的《條例》[5] 明確指出具有高風險的植入性醫(yī)療器械不得委托生產(chǎn)。目前，禁止委托生產(chǎn)的醫(yī)療器械包括植入式心臟起搏器等有源植入器械、整形填充材料等無源植入器械，以及部分其他同種異體植入性醫(yī)療器械和直接取材于動物組織的植入性醫(yī)療器械[12]。注冊人應密切關注國家藥監(jiān)局發(fā)布的最新《禁止委托生產(chǎn)醫(yī)療器械目錄》，確保生產(chǎn)活動合規(guī)。

此外， 根據(jù)《國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委關于發(fā)布定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）的公告》[13] 要求，定制式醫(yī)療器械不得委托生產(chǎn)。但應注意，該公告所述的“定制式醫(yī)療器械”并不包含基于患者所需物理尺寸要求生產(chǎn)的、與患者相匹配的醫(yī)療器械產(chǎn)品，如3D 打印骨科產(chǎn)品、定制式義齒等。

在醫(yī)療器械注冊立卷審查環(huán)節(jié)，有明確要求：申報產(chǎn)品應不屬于《禁止委托生產(chǎn)醫(yī)療器械目錄》所列產(chǎn)品。若申報產(chǎn)品屬于該目錄范疇，則在立卷審查階段將不予受理。

2.6 跨區(qū)域委托生產(chǎn)

在修訂后的《條例》[5] 和《辦法》[6] 等文件實施后，全國范圍內(nèi)全面放開了醫(yī)療器械跨區(qū)域委托生產(chǎn)。醫(yī)療器械注冊人所在地和受托生產(chǎn)企業(yè)所在地的藥品監(jiān)督管理部門需分別履行屬地監(jiān)管職責，并建立協(xié)同監(jiān)管機制[6]。跨區(qū)域委托生產(chǎn)的醫(yī)療器械在質(zhì)量管理體系核查時，原則上由醫(yī)療器械注冊人所在地藥品監(jiān)督管理部門自行組織檢查，或聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)督管理部門聯(lián)合開展檢查。在特殊情況下，如醫(yī)療器械注冊人所在地藥品監(jiān)督管理部門確實無法派出檢查人員，可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)督管理部門對受托生產(chǎn)企業(yè)進行核查[9]。

2.7 注冊人主體責任

從各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門2024 年公布的關于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)暫停生產(chǎn)通告來看，部分涉及委托生產(chǎn)的醫(yī)療器械注冊人受到了暫停生產(chǎn)的處罰，這反映出部分注冊人主體責任意識較為薄弱。從多地的現(xiàn)場核查情況來看，部分注冊人醫(yī)療器械行業(yè)經(jīng)驗不足，錯誤認為將生產(chǎn)委托給資深醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，其質(zhì)量管理體系運行便不會有大問題，因而沒能對受托生產(chǎn)企業(yè)實施有力監(jiān)管，未落實注冊人主體責任[14-15]。在2024年發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關于進一步加強醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告》[9] 中，第一條就明確指出，要嚴格落實醫(yī)療器械注冊人主體責任。注冊人委托生產(chǎn)的，也應構建覆蓋醫(yī)療器械全生命周期的質(zhì)量管理體系，履行相關法規(guī)文件規(guī)定的各項責任，不能輕視質(zhì)量管理體系各環(huán)節(jié)的要求，也不可存在僥幸心理，否則將面臨藥品監(jiān)督管理部門的依法查處，進而造成聲譽及經(jīng)濟上的損失。

2.8 港澳醫(yī)療器械跨境委托生產(chǎn)

根據(jù)2022 年6 月國家藥監(jiān)局印發(fā)的《支持港澳醫(yī)療器械注冊人在大灣區(qū)內(nèi)地9 市生產(chǎn)醫(yī)療器械實施方案》[16] 有關規(guī)定，為進一步推動粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)深度融合，實現(xiàn)粵港澳大灣區(qū)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)共同發(fā)展，允許港澳醫(yī)療器械注冊人跨境委托大灣區(qū)內(nèi)地9 市符合條件的企業(yè)（可委托一家或多家）生產(chǎn)。關于港澳醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)的醫(yī)療器械上市銷售事宜，由廣東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱廣東省藥監(jiān)局）牽頭，與海關、稅務、外匯管理等部門溝通，協(xié)助企業(yè)實施依法合規(guī)的便捷跨境結(jié)算方式。應注意的是，目前港澳醫(yī)療器械注冊人僅可委托大灣區(qū)內(nèi)地9 市中符合條件的企業(yè)進行生產(chǎn)。廣東省藥監(jiān)局負責組織開展現(xiàn)場體系核查，企業(yè)需按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[8] 有關要求提交申報資料。港澳醫(yī)療器械注冊人也應嚴格落實醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)量管理主體責任，按照修訂后的《條例》[5] 和《辦法》[6]等要求，建立健全質(zhì)量管理體系并保證有效運行，切實履行全過程質(zhì)量管理、不良事件監(jiān)測及產(chǎn)品召回等義務。

3 總結(jié)與展望

醫(yī)療器械注冊人制度以及委托生產(chǎn)管理模式是我國醫(yī)療器械監(jiān)管體系的重要創(chuàng)新成果。該制度通過明確注冊人在醫(yī)療器械全生命周期中的質(zhì)量管理責任、允許其靈活選擇受托生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)等舉措，有效激發(fā)了市場活力、促進了產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新。本文從監(jiān)管角度出發(fā)，對醫(yī)療器械企業(yè)委托生產(chǎn)相關政策和要求進行了剖析，有助于注冊申請人深入全面理解并規(guī)范執(zhí)行相關法規(guī)，增強主體責任意識和質(zhì)量意識，提升注冊申報和組織生產(chǎn)合規(guī)水平。

隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展和監(jiān)管政策的持續(xù)完善，醫(yī)療器械注冊人制度及相應的委托生產(chǎn)監(jiān)管模式也將持續(xù)進行優(yōu)化和創(chuàng)新。可以預見，醫(yī)療器械注冊人制度和委托生產(chǎn)監(jiān)管政策將持續(xù)深化協(xié)同監(jiān)管機制等方面的建設，通過創(chuàng)新監(jiān)管模式、提升資源配置效率等，構建起科學高效的監(jiān)管體系，從而推動醫(yī)療器械行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

第一作者簡介

余雪貴，碩士，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評檢查大灣區(qū)分中心，審評員。專業(yè)方向：醫(yī)療器械技術審評

通訊作者簡介

丁金聚，碩士，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評檢查大灣區(qū)分中心，審評部副部長，高級工程師。專業(yè)方向：醫(yī)療器械技術審評

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