一、某醫(yī)療器械公司作為產(chǎn)品注冊人，委托其全資子公司開展產(chǎn)品研發(fā)，雙方是否必須簽署委托研發(fā)協(xié)議，以及雙方在委托研發(fā)活動中責任要求怎么明確？注冊質(zhì)量管理體系核查是否會涵蓋受托研發(fā)活動？

答：

問題1：需要。母公司與全資子公司是不同的企業(yè)主體，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》（國家藥品監(jiān)督管理局2022年第50號通告）的要求，申請人應當與受托研發(fā)機構(gòu)簽訂委托研發(fā)協(xié)議，明確規(guī)定各方責任、研發(fā)內(nèi)容及相關的技術事項。申請人應當對委托研發(fā)的過程和結(jié)果負責，應當有措施確保委托研發(fā)過程數(shù)據(jù)的可靠性。受托研發(fā)機構(gòu)應當遵守協(xié)議要求，保證研發(fā)過程規(guī)范、數(shù)據(jù)真實、準確、完整和可追溯。

問題2：根據(jù)《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》（國家藥品監(jiān)督管理局2022年第50號通告）的要求，對存在設計開發(fā)活動委托其他企業(yè)的申請人，核查范圍應當涵蓋受托研發(fā)活動。必要時，應當對為醫(yī)療器械研發(fā)活動提供產(chǎn)品或者服務的其他單位開展延伸檢查。

二、醫(yī)療器械注冊人實施委托生產(chǎn)時，應當是由醫(yī)療器械注冊人還是受托生產(chǎn)企業(yè)負責原材料采購管理？

答：原材料可以由醫(yī)療器械注冊人采購并提供給受托生產(chǎn)企業(yè)，也可以由受托方進行采購。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》（國家藥品監(jiān)督管理局2022年第50號通告）的要求，申請人應當明確委托生產(chǎn)產(chǎn)品物料的采購方式、采購途徑、質(zhì)量標準、檢驗要求，并按照醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要求實施采購。必要時，申請人與受托生產(chǎn)企業(yè)一起對物料供應商進行篩選、審核、簽訂質(zhì)量協(xié)議、定期復評。根據(jù)《國家藥監(jiān)局關于進一步加強醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告（2024年第38號）》的要求，注冊人應當會同受托生產(chǎn)企業(yè)，根據(jù)采購物品對產(chǎn)品的影響程度，確定采購物品和供應商的管理方式。對于關鍵采購物品或者主要原材料，如動物源性原材料、外包的滅菌過程、有源產(chǎn)品的關鍵元器件/部件/組件、體外診斷試劑的抗原和抗體等，由受托生產(chǎn)企業(yè)進行采購的，注冊人應當自行或者會同受托生產(chǎn)企業(yè)確定采購驗收標準、對相關供應商進行審核。

 

委托研發(fā)和生產(chǎn)重點關注內(nèi)容：

 

一、受托方選擇與評價

 

1.1 委托方的選擇有多種多樣，方式和途徑各不相同。

1). 關系戶：只需要雙方共同協(xié)商委托活動的合規(guī)性。

2). 新選擇的受托方

a. 受托方已有委托產(chǎn)品的注冊證

b. 受托方具有相似產(chǎn)品的注冊證（比較傾向）

c. 受托方無同類產(chǎn)品的生產(chǎn)基礎

 

1.2 受托方的評價

根據(jù)委托產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的要求，盡可能選擇多家受托方進行評價。

1). 委托產(chǎn)品法規(guī)符合評價

委托產(chǎn)品若是植入產(chǎn)品，藥監(jiān)局鼓勵注冊人自行生產(chǎn)。

確實要委托生產(chǎn)的，委托方應選派具有相關經(jīng)驗的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)。

對生產(chǎn)和質(zhì)量管理進行現(xiàn)場指導和監(jiān)督，確保按照法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強標和技術要求組織生產(chǎn)。

選派人員職責還需要在質(zhì)量協(xié)議中明確。

 

2). 受托方法規(guī)符合性評價

是否具備受托產(chǎn)品的生產(chǎn)條件；

是否具有良好的質(zhì)量信用情況；

是否被監(jiān)管機構(gòu)納入重點監(jiān)管名單；

是否具備第三方認證證書（如ISO13485證書）；

行業(yè)的口碑如何，必要時可以盡調(diào)；

是否具備消、環(huán)保等設施（這條容易被忽略，一旦被查，也會影響到委托生產(chǎn)）。

總之，受托方一定要是遵紀守法的好企業(yè)。

 

3). 質(zhì)量管理體系評價

委托方應該全面評價受托方的質(zhì)量管理能力。

依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄、GB/T 42061（idt ISO13485）等，逐條對質(zhì)量管理體系評價。

尤其是與委托產(chǎn)品相關的條款，如：

文件控制；質(zhì)量記錄；技術文件控制；產(chǎn)品實現(xiàn)；變更控制；人力資源；采購控制；場地管理；生產(chǎn)過程控制；追溯性控制；監(jiān)視和測量控制；監(jiān)測能力；倉儲管理等等。

以上的評價活動，可以采用表格形式，還可以對每一項進行打分。

提醒，不管形式如何，但一定要保留記錄。

 

4). 商務層面的評價

委托的價格，在雙方合作中具有很高的權(quán)重，但不是我們討論的重點，因為法規(guī)不考慮價格。

 

1.3 輸出綜合評價報告

 

對受托方評價結(jié)束后，委托方根據(jù)評價結(jié)果，撰寫《受托方綜合質(zhì)量評價報告》。

 

二、委托研發(fā)

 

2.1 研發(fā)單位的選擇和評價

注冊人可以參考受托生產(chǎn)單位選擇原則，進行篩選設計研發(fā)單位。

著重評價其研發(fā)實力，主要包括技術實力、質(zhì)量體系情況和法規(guī)管控能力。

可以要求研發(fā)單位提供其它產(chǎn)品的歷史設計記錄，作為評價依據(jù)。

 

2.2 項目的總體策劃

選擇研發(fā)單位后，雙方需要簽訂委托研發(fā)質(zhì)量協(xié)議，參考委托生產(chǎn)協(xié)議。

質(zhì)量協(xié)議需要明確雙方在研發(fā)階段的義務和權(quán)力。

注冊申報時，該質(zhì)量協(xié)議需要提交。

然后，雙方共同制定項目的總體策劃書，規(guī)定項目的參與人員、研發(fā)各階段交付成果、交付的時間節(jié)點。

 

2.3 研發(fā)過程的控制

委托研發(fā)，并不意味著委托方可以當“甩手掌柜”，千萬不能對研發(fā)過程放任不管。

根據(jù)項目策劃書，對關鍵節(jié)點一定要參與評審，有的還需要委托方簽字批準。

1). 采購信息，如原材料、包裝材料、組件和部件的技術規(guī)范、供應商的信息。

2). 項目技術資料，如產(chǎn)品圖紙（包括零配件圖紙）、工藝配方、工藝流程圖、作業(yè)指導書等。

3). 產(chǎn)品技術要求，需要滿足臨床要求、法律法規(guī)要求、相關標準的要求。

4). 產(chǎn)品檢驗規(guī)程，包括進貨檢驗規(guī)程、過程檢驗規(guī)程、成品檢驗規(guī)程。

5). 產(chǎn)品安全和正常使用所需要的信息，如產(chǎn)品的說明書、包裝和標簽要求等信息，該信息需要符合6號令。

6). 驗證或確認，如關鍵工序和特殊工序的驗證或確認。

以上1) – 6)的過程研發(fā)可以由研發(fā)單位完成，但是需要委托方參與評審，最終文件由委托方簽字、批準。

7). 注冊檢的樣品或樣機，需要由研發(fā)單位做生產(chǎn)放行，委托方做上市放行。

 

2.4 第三方檢測分析

注冊檢樣品確認后，還需要選擇檢測機構(gòu)測試分析。

1). 注冊檢，按照技術要求進行注冊檢。

2). 生物學評價結(jié)果和記錄。

3). 藥物相容性評價和記錄。

4). 產(chǎn)品老化和初包裝老化研究和記錄。

5). 產(chǎn)品運輸穩(wěn)定性研究記錄。

以上的測試分析一般由研發(fā)單位制定相應的方案，委托第三方檢測機構(gòu)完成。

委托方和第三方檢測機構(gòu)簽訂檢驗合同。

 

2.5 臨床試驗

注冊檢驗結(jié)束后，需要啟動臨床試驗，可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》。

豁免臨床試驗，可省掉此步驟，但是臨床評價還是要做的。

 

2.6 注冊申報

注冊資料是研發(fā)工程師與審評老師溝通的紐帶，審評老師通過注冊資料了解產(chǎn)品的安全性和有效性。

所在地的藥監(jiān)局通過注冊體系核查，了解委托方和受托方（研發(fā)單位）實際研發(fā)和質(zhì)量控制能力。

申報資料的編制，雙方可以根據(jù)協(xié)商，建議由研發(fā)單位進行編寫，委托方簽字確認。

注冊申報這一行為，必須由委托方進行。

 

2.7 注冊證獲批

經(jīng)過注冊提交、立卷審查、技術審評、補正資料等環(huán)節(jié)，最終獲取醫(yī)療器械注冊證。

獲取注冊證后，意味著委托研發(fā)活動告一段落。

 

三、委托生產(chǎn)的日常監(jiān)管

 

3.1 人員的監(jiān)管(人)：企業(yè)負責人、管理者代表、質(zhì)量負責人、生產(chǎn)負責人、技術負責人等關鍵人員

 

3.2設備的監(jiān)管(機)：委托方定期核查設備（含生產(chǎn)設備和檢驗設備）的使用記錄和運行參數(shù)記錄。核查的頻率自定，建議1次/月。跟蹤設備維護保養(yǎng)記錄、校準記錄等。發(fā)現(xiàn)設備參數(shù)異常時，及時聯(lián)系對方，一起調(diào)查原因，采用糾正預防措施。檢驗結(jié)果出現(xiàn)異常或者有異常趨勢時，也應及時分析原因，采取措施。

 

3.3采購物料的監(jiān)管(料)：在產(chǎn)品上市放行的記錄中，隨機抽取一種物料，將采購行為串起來，核實是否與約定的技術規(guī)范一致。物料較多時，可采取“車輪模式”，在一定周期內(nèi)，可以覆蓋所有物料。

 

3.4 生產(chǎn)過程的監(jiān)管(法）：為核心環(huán)節(jié)，盡量做到事前控制。每月核查一批完整的批記錄和過程檢驗記錄，包括原始記錄。尤其是關鍵工序和特殊工序，需要與工藝卡及驗證報告的參數(shù)核對。定期核查不合格品的處理記錄、糾正預防措施記錄等。發(fā)現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差、變更、異常情況，應及時通知對方，并保留處理記錄。

 

3.5 生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)管(環(huán))：主要指潔凈區(qū)環(huán)境下生產(chǎn)的醫(yī)療器械。定期核查空調(diào)、風機的運行記錄，初效、中效和高效的更換或清洗記錄。要求受托方定期將環(huán)境監(jiān)測記錄（按照YY 0033執(zhí)行）發(fā)送委托方，可以是自測的數(shù)據(jù)。委托方還應監(jiān)控產(chǎn)品的初始污染菌控制曲線，從另外一方面反應環(huán)境的潔凈度。

 

3.6 文件的監(jiān)管

1). 體系文件：委托雙方應同時擁有一套對方的質(zhì)量體系文件，若有不便時，應至少擁有與委托產(chǎn)品有關的體系文件。體系文件升版后，及時更新對方的文件。

2). 轉(zhuǎn)移的技術文件

受托方接收到轉(zhuǎn)移的技術文件后，應及時識別并轉(zhuǎn)化成相應的管理文件，并組織培訓。

委托方應對這個轉(zhuǎn)化活動進行監(jiān)督。

3). 質(zhì)量協(xié)議的年審

雙方應每年對質(zhì)量協(xié)議的適宜性、充分性和有效性開展評審，并保留評審記錄。

 

3.7 日常監(jiān)管方式

信息化時代，監(jiān)管方式可以多種多樣，微信、郵件、電話、視頻會議等等均可。

重要的事情，最好郵件往來。重要的會議，最好形成會議記錄。

根據(jù)雙方約定的監(jiān)管模式、約定的對接人，形成工作流程，有的是月度工作、有的是季度工作、有的是年度工作。同時，最好將上述的約定文件化，制定《委托生產(chǎn)控制要求》或類似的文件。

 

四、委托方委托生產(chǎn)的技術轉(zhuǎn)移

 

在技術轉(zhuǎn)移之前，委托方內(nèi)部應充分討論，制定轉(zhuǎn)移方案，包括技術文件、轉(zhuǎn)移時間、委托方的接收能力以及轉(zhuǎn)移風險等。

 

4.1資料的轉(zhuǎn)移

1). 器械的概述，包括工作原理、型號規(guī)格、預期用途/預期目的；

2). 產(chǎn)品技術要求；

3). 產(chǎn)品注冊證；

4). 預期用途/預期目的、產(chǎn)品說明書；

5). 器械的規(guī)范，包括產(chǎn)品圖紙、物料清單及要求、組件規(guī)格及要求、結(jié)構(gòu)組成（或配方）、生產(chǎn)和檢驗設備清單、工藝裝備清單、軟件規(guī)范等；

6). 生產(chǎn)規(guī)范，包括工藝流程圖、作業(yè)指導書（或工藝卡）、設備規(guī)范、清潔規(guī)范和生產(chǎn)環(huán)境等；

7). 檢測規(guī)范，包括性能指標、檢驗方法和接收準則（進貨檢驗規(guī)程、過程檢驗規(guī)程、成品檢驗規(guī)程）、檢驗用的表格、過程控制圖；

8). 包裝和標簽，包括包裝和標簽規(guī)范、包裝和標簽圖紙、貼標簽程序、包裝程序等；

9). 產(chǎn)品的儲存、搬運和分銷程序；

10). 安裝、維護和服務程序和方法。

資料轉(zhuǎn)移后，委托方和受托方在技術轉(zhuǎn)移清單上簽字、存檔。

受托方接收完整的技術資料后，應該為每一個產(chǎn)品（一個注冊單元）編制一套技術文檔，或稱委托產(chǎn)品的DMR。

 

4.2過程的驗證/確認資料

關于過程的驗證/確認資料，尤其是關鍵工藝和特殊工藝，由于生產(chǎn)設備或自動化程度等不同，委托方無法直接提供這些資料。針對上述情況，一般由委托方制定驗證/確認方案，受托方按照該方案開展驗證/確認活動。如果，由受托方制定方案，應該得到委托方的批準，然后再開展相關活動。最后，形成的驗證報告/確認報告或者輸出工藝卡等，也應由委托方簽字批準。做到生產(chǎn)過程的可控。

 

4.3技術轉(zhuǎn)移成功的標準

判斷技術轉(zhuǎn)移是否成功，可以從下面三個方面考慮：

1). 受托方按照轉(zhuǎn)移的資料，可以輸出或者重現(xiàn)工藝方法/程序；

2). 受托方按照轉(zhuǎn)移的資料，可以生產(chǎn)出符合技術要求的產(chǎn)品；

3). 受托方按照轉(zhuǎn)移的資料，可以生產(chǎn)出符合法律法規(guī)的產(chǎn)品。

 

醫(yī)療器械注冊人制度下委托研發(fā)和生產(chǎn)相關問題匯總

 

 

 

 

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