一、某醫(yī)療器械公司作為產(chǎn)品注冊(cè)人，委托其全資子公司開(kāi)展產(chǎn)品研發(fā)，雙方是否必須簽署委托研發(fā)協(xié)議，以及雙方在委托研發(fā)活動(dòng)中責(zé)任要求怎么明確？注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查是否會(huì)涵蓋受托研發(fā)活動(dòng)？

答：
問(wèn)題1：需要。母公司與全資子公司是不同的企業(yè)主體，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查指南》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2022年第50號(hào)通告）的要求，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)與受托研發(fā)機(jī)構(gòu)簽訂委托研發(fā)協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任、研發(fā)內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托研發(fā)的過(guò)程和結(jié)果負(fù)責(zé)，應(yīng)當(dāng)有措施確保委托研發(fā)過(guò)程數(shù)據(jù)的可靠性。受托研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵守協(xié)議要求，保證研發(fā)過(guò)程規(guī)范、數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。

問(wèn)題2：根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查指南》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2022年第50號(hào)通告）的要求，對(duì)存在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)活動(dòng)委托其他企業(yè)的申請(qǐng)人，核查范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋受托研發(fā)活動(dòng)。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)為醫(yī)療器械研發(fā)活動(dòng)提供產(chǎn)品或者服務(wù)的其他單位開(kāi)展延伸檢查。

二、醫(yī)療器械注冊(cè)人實(shí)施委托生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)是由醫(yī)療器械注冊(cè)人還是受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)原材料采購(gòu)管理？

答：原材料可以由醫(yī)療器械注冊(cè)人采購(gòu)并提供給受托生產(chǎn)企業(yè)，也可以由受托方進(jìn)行采購(gòu)。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查指南》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2022年第50號(hào)通告）的要求，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)明確委托生產(chǎn)產(chǎn)品物料的采購(gòu)方式、采購(gòu)?fù)緩健①|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)要求，并按照醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要求實(shí)施采購(gòu)。必要時(shí)，申請(qǐng)人與受托生產(chǎn)企業(yè)一起對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行篩選、審核、簽訂質(zhì)量協(xié)議、定期復(fù)評(píng)。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊(cè)人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告（2024年第38號(hào)）》的要求，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)會(huì)同受托生產(chǎn)企業(yè)，根據(jù)采購(gòu)物品對(duì)產(chǎn)品的影響程度，確定采購(gòu)物品和供應(yīng)商的管理方式。對(duì)于關(guān)鍵采購(gòu)物品或者主要原材料，如動(dòng)物源性原材料、外包的滅菌過(guò)程、有源產(chǎn)品的關(guān)鍵元器件/部件/組件、體外診斷試劑的抗原和抗體等，由受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行采購(gòu)的，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)自行或者會(huì)同受托生產(chǎn)企業(yè)確定采購(gòu)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)相關(guān)供應(yīng)商進(jìn)行審核。

委托研發(fā)和生產(chǎn)重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容：

一、受托方選擇與評(píng)價(jià)

1.1 委托方的選擇有多種多樣，方式和途徑各不相同。

1). 關(guān)系戶：只需要雙方共同協(xié)商委托活動(dòng)的合規(guī)性。

2). 新選擇的受托方a. 受托方已有委托產(chǎn)品的注冊(cè)證b. 受托方具有相似產(chǎn)品的注冊(cè)證（比較傾向）c. 受托方無(wú)同類產(chǎn)品的生產(chǎn)基礎(chǔ)

1.2 受托方的評(píng)價(jià)

根據(jù)委托產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的要求，盡可能選擇多家受托方進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1). 委托產(chǎn)品法規(guī)符合評(píng)價(jià)

委托產(chǎn)品若是植入產(chǎn)品，藥監(jiān)局鼓勵(lì)注冊(cè)人自行生產(chǎn)。確實(shí)要委托生產(chǎn)的，委托方應(yīng)選派具有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)。對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督，確保按照法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強(qiáng)標(biāo)和技術(shù)要求組織生產(chǎn)。選派人員職責(zé)還需要在質(zhì)量協(xié)議中明確。

2). 受托方法規(guī)符合性評(píng)價(jià)

是否具備受托產(chǎn)品的生產(chǎn)條件；是否具有良好的質(zhì)量信用情況；是否被監(jiān)管機(jī)構(gòu)納入重點(diǎn)監(jiān)管名單；是否具備第三方認(rèn)證證書(shū)（如ISO13485證書(shū)）；行業(yè)的口碑如何，必要時(shí)可以盡調(diào)；是否具備消、環(huán)保等設(shè)施（這條容易被忽略，一旦被查，也會(huì)影響到委托生產(chǎn)）。總之，受托方一定要是遵紀(jì)守法的好企業(yè)。

3). 質(zhì)量管理體系評(píng)價(jià)

委托方應(yīng)該全面評(píng)價(jià)受托方的質(zhì)量管理能力。依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄、GB/T 42061（idt ISO13485）等，逐條對(duì)質(zhì)量管理體系評(píng)價(jià)。尤其是與委托產(chǎn)品相關(guān)的條款，如：文件控制；質(zhì)量記錄；技術(shù)文件控制；產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)；變更控制；人力資源；采購(gòu)控制；場(chǎng)地管理；生產(chǎn)過(guò)程控制；追溯性控制；監(jiān)視和測(cè)量控制；監(jiān)測(cè)能力；倉(cāng)儲(chǔ)管理等等。以上的評(píng)價(jià)活動(dòng)，可以采用表格形式，還可以對(duì)每一項(xiàng)進(jìn)行打分。提醒，不管形式如何，但一定要保留記錄。

4). 商務(wù)層面的評(píng)價(jià)

委托的價(jià)格，在雙方合作中具有很高的權(quán)重，但不是我們討論的重點(diǎn)，因?yàn)榉ㄒ?guī)不考慮價(jià)格。

1.3 輸出綜合評(píng)價(jià)報(bào)告

對(duì)受托方評(píng)價(jià)結(jié)束后，委托方根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，撰寫《受托方綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)報(bào)告》。

二、委托研發(fā)

2.1 研發(fā)單位的選擇和評(píng)價(jià)

注冊(cè)人可以參考受托生產(chǎn)單位選擇原則，進(jìn)行篩選設(shè)計(jì)研發(fā)單位。著重評(píng)價(jià)其研發(fā)實(shí)力，主要包括技術(shù)實(shí)力、質(zhì)量體系情況和法規(guī)管控能力。可以要求研發(fā)單位提供其它產(chǎn)品的歷史設(shè)計(jì)記錄，作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

2.2 項(xiàng)目的總體策劃

選擇研發(fā)單位后，雙方需要簽訂委托研發(fā)質(zhì)量協(xié)議，參考委托生產(chǎn)協(xié)議。質(zhì)量協(xié)議需要明確雙方在研發(fā)階段的義務(wù)和權(quán)力。注冊(cè)申報(bào)時(shí)，該質(zhì)量協(xié)議需要提交。然后，雙方共同制定項(xiàng)目的總體策劃書(shū)，規(guī)定項(xiàng)目的參與人員、研發(fā)各階段交付成果、交付的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

2.3 研發(fā)過(guò)程的控制

委托研發(fā)，并不意味著委托方可以當(dāng)“甩手掌柜”，千萬(wàn)不能對(duì)研發(fā)過(guò)程放任不管。

根據(jù)項(xiàng)目策劃書(shū)，對(duì)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)一定要參與評(píng)審，有的還需要委托方簽字批準(zhǔn)。

1). 采購(gòu)信息，如原材料、包裝材料、組件和部件的技術(shù)規(guī)范、供應(yīng)商的信息。

2). 項(xiàng)目技術(shù)資料，如產(chǎn)品圖紙（包括零配件圖紙）、工藝配方、工藝流程圖、作業(yè)指導(dǎo)書(shū)等。

3). 產(chǎn)品技術(shù)要求，需要滿足臨床要求、法律法規(guī)要求、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

4). 產(chǎn)品檢驗(yàn)規(guī)程，包括進(jìn)貨檢驗(yàn)規(guī)程、過(guò)程檢驗(yàn)規(guī)程、成品檢驗(yàn)規(guī)程。

5). 產(chǎn)品安全和正常使用所需要的信息，如產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)、包裝和標(biāo)簽要求等信息，該信息需要符合6號(hào)令。

6). 驗(yàn)證或確認(rèn)，如關(guān)鍵工序和特殊工序的驗(yàn)證或確認(rèn)。以上1) – 6)的過(guò)程研發(fā)可以由研發(fā)單位完成，但是需要委托方參與評(píng)審，最終文件由委托方簽字、批準(zhǔn)。

7). 注冊(cè)檢的樣品或樣機(jī)，需要由研發(fā)單位做生產(chǎn)放行，委托方做上市放行。

2.4 第三方檢測(cè)分析

注冊(cè)檢樣品確認(rèn)后，還需要選擇檢測(cè)機(jī)構(gòu)測(cè)試分析。

1). 注冊(cè)檢，按照技術(shù)要求進(jìn)行注冊(cè)檢。

2). 生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果和記錄。

3). 藥物相容性評(píng)價(jià)和記錄。

4). 產(chǎn)品老化和初包裝老化研究和記錄。

5). 產(chǎn)品運(yùn)輸穩(wěn)定性研究記錄。以上的測(cè)試分析一般由研發(fā)單位制定相應(yīng)的方案，委托第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)完成。委托方和第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)簽訂檢驗(yàn)合同。

2.5 臨床試驗(yàn)

注冊(cè)檢驗(yàn)結(jié)束后，需要啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，可參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》。豁免臨床試驗(yàn)，可省掉此步驟，但是臨床評(píng)價(jià)還是要做的。

2.6 注冊(cè)申報(bào)

注冊(cè)資料是研發(fā)工程師與審評(píng)老師溝通的紐帶，審評(píng)老師通過(guò)注冊(cè)資料了解產(chǎn)品的安全性和有效性。所在地的藥監(jiān)局通過(guò)注冊(cè)體系核查，了解委托方和受托方（研發(fā)單位）實(shí)際研發(fā)和質(zhì)量控制能力。申報(bào)資料的編制，雙方可以根據(jù)協(xié)商，建議由研發(fā)單位進(jìn)行編寫，委托方簽字確認(rèn)。注冊(cè)申報(bào)這一行為，必須由委托方進(jìn)行。

2.7 注冊(cè)證獲批

經(jīng)過(guò)注冊(cè)提交、立卷審查、技術(shù)審評(píng)、補(bǔ)正資料等環(huán)節(jié)，最終獲取醫(yī)療器械注冊(cè)證。獲取注冊(cè)證后，意味著委托研發(fā)活動(dòng)告一段落。

三、委托生產(chǎn)的日常監(jiān)管

3.1 人員的監(jiān)管(人)：企業(yè)負(fù)責(zé)人、管理者代表、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、技術(shù)負(fù)責(zé)人等關(guān)鍵人員

3.2設(shè)備的監(jiān)管(機(jī))：委托方定期核查設(shè)備（含生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)設(shè)備）的使用記錄和運(yùn)行參數(shù)記錄。核查的頻率自定，建議1次/月。跟蹤設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)記錄、校準(zhǔn)記錄等。發(fā)現(xiàn)設(shè)備參數(shù)異常時(shí)，及時(shí)聯(lián)系對(duì)方，一起調(diào)查原因，采用糾正預(yù)防措施。檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異常或者有異常趨勢(shì)時(shí)，也應(yīng)及時(shí)分析原因，采取措施。

3.3采購(gòu)物料的監(jiān)管(料)：在產(chǎn)品上市放行的記錄中，隨機(jī)抽取一種物料，將采購(gòu)行為串起來(lái)，核實(shí)是否與約定的技術(shù)規(guī)范一致。物料較多時(shí)，可采取“車輪模式”，在一定周期內(nèi)，可以覆蓋所有物料。

3.4 生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)管(法）：為核心環(huán)節(jié)，盡量做到事前控制。每月核查一批完整的批記錄和過(guò)程檢驗(yàn)記錄，包括原始記錄。尤其是關(guān)鍵工序和特殊工序，需要與工藝卡及驗(yàn)證報(bào)告的參數(shù)核對(duì)。定期核查不合格品的處理記錄、糾正預(yù)防措施記錄等。發(fā)現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差、變更、異常情況，應(yīng)及時(shí)通知對(duì)方，并保留處理記錄。

3.5 生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)管(環(huán))：主要指潔凈區(qū)環(huán)境下生產(chǎn)的醫(yī)療器械。定期核查空調(diào)、風(fēng)機(jī)的運(yùn)行記錄，初效、中效和高效的更換或清洗記錄。要求受托方定期將環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄（按照YY 0033執(zhí)行）發(fā)送委托方，可以是自測(cè)的數(shù)據(jù)。委托方還應(yīng)監(jiān)控產(chǎn)品的初始污染菌控制曲線，從另外一方面反應(yīng)環(huán)境的潔凈度。

3.6 文件的監(jiān)管

1). 體系文件：委托雙方應(yīng)同時(shí)擁有一套對(duì)方的質(zhì)量體系文件，若有不便時(shí)，應(yīng)至少擁有與委托產(chǎn)品有關(guān)的體系文件。體系文件升版后，及時(shí)更新對(duì)方的文件。

2). 轉(zhuǎn)移的技術(shù)文件受托方接收到轉(zhuǎn)移的技術(shù)文件后，應(yīng)及時(shí)識(shí)別并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的管理文件，并組織培訓(xùn)。委托方應(yīng)對(duì)這個(gè)轉(zhuǎn)化活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督。

3). 質(zhì)量協(xié)議的年審雙方應(yīng)每年對(duì)質(zhì)量協(xié)議的適宜性、充分性和有效性開(kāi)展評(píng)審，并保留評(píng)審記錄。

3.7 日常監(jiān)管方式

信息化時(shí)代，監(jiān)管方式可以多種多樣，微信、郵件、電話、視頻會(huì)議等等均可。重要的事情，最好郵件往來(lái)。重要的會(huì)議，最好形成會(huì)議記錄。 根據(jù)雙方約定的監(jiān)管模式、約定的對(duì)接人，形成工作流程，有的是月度工作、有的是季度工作、有的是年度工作。同時(shí)，最好將上述的約定文件化，制定《委托生產(chǎn)控制要求》或類似的文件。

四、委托方委托生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移

在技術(shù)轉(zhuǎn)移之前，委托方內(nèi)部應(yīng)充分討論，制定轉(zhuǎn)移方案，包括技術(shù)文件、轉(zhuǎn)移時(shí)間、委托方的接收能力以及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)等。

4.1資料的轉(zhuǎn)移

1). 器械的概述，包括工作原理、型號(hào)規(guī)格、預(yù)期用途/預(yù)期目的；

2). 產(chǎn)品技術(shù)要求；

3). 產(chǎn)品注冊(cè)證；

4). 預(yù)期用途/預(yù)期目的、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)；

5). 器械的規(guī)范，包括產(chǎn)品圖紙、物料清單及要求、組件規(guī)格及要求、結(jié)構(gòu)組成（或配方）、生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備清單、工藝裝備清單、軟件規(guī)范等；

6). 生產(chǎn)規(guī)范，包括工藝流程圖、作業(yè)指導(dǎo)書(shū)（或工藝卡）、設(shè)備規(guī)范、清潔規(guī)范和生產(chǎn)環(huán)境等；

7). 檢測(cè)規(guī)范，包括性能指標(biāo)、檢驗(yàn)方法和接收準(zhǔn)則（進(jìn)貨檢驗(yàn)規(guī)程、過(guò)程檢驗(yàn)規(guī)程、成品檢驗(yàn)規(guī)程）、檢驗(yàn)用的表格、過(guò)程控制圖；

8). 包裝和標(biāo)簽，包括包裝和標(biāo)簽規(guī)范、包裝和標(biāo)簽圖紙、貼標(biāo)簽程序、包裝程序等；

9). 產(chǎn)品的儲(chǔ)存、搬運(yùn)和分銷程序；

10). 安裝、維護(hù)和服務(wù)程序和方法。資料轉(zhuǎn)移后，委托方和受托方在技術(shù)轉(zhuǎn)移清單上簽字、存檔。受托方接收完整的技術(shù)資料后，應(yīng)該為每一個(gè)產(chǎn)品（一個(gè)注冊(cè)單元）編制一套技術(shù)文檔，或稱委托產(chǎn)品的DMR。

4.2過(guò)程的驗(yàn)證/確認(rèn)資料

關(guān)于過(guò)程的驗(yàn)證/確認(rèn)資料，尤其是關(guān)鍵工藝和特殊工藝，由于生產(chǎn)設(shè)備或自動(dòng)化程度等不同，委托方無(wú)法直接提供這些資料。針對(duì)上述情況，一般由委托方制定驗(yàn)證/確認(rèn)方案，受托方按照該方案開(kāi)展驗(yàn)證/確認(rèn)活動(dòng)。如果，由受托方制定方案，應(yīng)該得到委托方的批準(zhǔn)，然后再開(kāi)展相關(guān)活動(dòng)。最后，形成的驗(yàn)證報(bào)告/確認(rèn)報(bào)告或者輸出工藝卡等，也應(yīng)由委托方簽字批準(zhǔn)。做到生產(chǎn)過(guò)程的可控。

4.3技術(shù)轉(zhuǎn)移成功的標(biāo)準(zhǔn)

判斷技術(shù)轉(zhuǎn)移是否成功，可以從下面三個(gè)方面考慮：

1). 受托方按照轉(zhuǎn)移的資料，可以輸出或者重現(xiàn)工藝方法/程序；

2). 受托方按照轉(zhuǎn)移的資料，可以生產(chǎn)出符合技術(shù)要求的產(chǎn)品；

3). 受托方按照轉(zhuǎn)移的資料，可以生產(chǎn)出符合法律法規(guī)的產(chǎn)品。

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