國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，全文如下：

 

體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)體外診斷試劑變更注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)體外診斷試劑變更注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

 

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑的變更注冊(cè)，即醫(yī)療器械注冊(cè)證載明的產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、主要組成成分、預(yù)期用途、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書、進(jìn)口體外診斷試劑的生產(chǎn)地址等發(fā)生變化的情況。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情況包括《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號(hào)）附件6中變更注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明下綜述資料部分產(chǎn)品變更情況描述的12種情況。

由于已上市體外診斷試劑變更的復(fù)雜性和多樣性，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展也可能出現(xiàn)新的變更情況，本指導(dǎo)原則對(duì)體外診斷試劑的變更提供了分析及評(píng)價(jià)的思路，舉例說明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產(chǎn)品的全部變更情況。對(duì)于未列舉的情況，注冊(cè)人可參考本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和變更情況開展研究，基于變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生影響的技術(shù)分析選擇評(píng)價(jià)或研究的方法。

本指導(dǎo)原則僅反映了當(dāng)前對(duì)變更涉及的技術(shù)問題的基本認(rèn)知。隨著認(rèn)知的不斷深入，評(píng)價(jià)或研究的方法也將持續(xù)更新，如果注冊(cè)人通過其他方法獲得充分的證據(jù)，證明變更對(duì)體外診斷試劑的安全性、有效性不會(huì)產(chǎn)生不利影響，也可以采用。

 

二、體外診斷試劑變更管理的原則

體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產(chǎn)品全生命周期管理的一部分，建議注冊(cè)人在對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，對(duì)變更進(jìn)行研究與分類，并主動(dòng)對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。體外診斷試劑變更管理的原則包括生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行和風(fēng)險(xiǎn)管理。

（一）生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行

注冊(cè)人應(yīng)建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運(yùn)行。建立變更控制程序，有效地識(shí)別產(chǎn)品設(shè)計(jì)、開發(fā)和生產(chǎn)的更改。當(dāng)發(fā)生任何可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性的改變時(shí)，注冊(cè)人均應(yīng)在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，科學(xué)評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的管理。變更控制程序一般包括更改的識(shí)別、評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)（適當(dāng)時(shí)）、批準(zhǔn)后實(shí)施。注冊(cè)人應(yīng)將上述控制產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)更改的程序、過程及結(jié)果形成文件記錄，適用時(shí)在注冊(cè)申報(bào)資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設(shè)計(jì)開發(fā)和生產(chǎn)更改的要求。

產(chǎn)品設(shè)計(jì)、開發(fā)和生產(chǎn)的更改可來源于上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括上市后數(shù)據(jù)采集和監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)計(jì)和過程變更等。注冊(cè)人應(yīng)充分積累上市后生產(chǎn)和使用過程的數(shù)據(jù)，對(duì)生產(chǎn)過程和產(chǎn)品設(shè)計(jì)的變更進(jìn)行評(píng)價(jià)和記錄。

（二）風(fēng)險(xiǎn)管理

體外診斷試劑上市后，注冊(cè)人為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿足法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)要求或完善供應(yīng)鏈等原因常需要對(duì)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、檢驗(yàn)方法、預(yù)期用途等進(jìn)行變更。根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當(dāng)上述變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)變化可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，采取措施將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平，同時(shí)應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的要求。

注冊(cè)人應(yīng)從產(chǎn)品的預(yù)期用途和與安全性、有效性有關(guān)的特征等方面，分析并識(shí)別變更的情況對(duì)于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受性的影響。如果變更引發(fā)潛在/可能的風(fēng)險(xiǎn)，則需通過實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施、受益-風(fēng)險(xiǎn)分析等手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。在結(jié)果顯示變更引發(fā)的綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受的情況下進(jìn)行產(chǎn)品變更，并形成與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。

對(duì)于同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情況，注冊(cè)人應(yīng)分別評(píng)估每項(xiàng)變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響。對(duì)于與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形（例如核酸提取試劑，樣本保存液等），注冊(cè)人應(yīng)評(píng)估變更對(duì)包括產(chǎn)品在內(nèi)的檢測(cè)系統(tǒng)安全性、有效性的影響。

 

三、體外診斷試劑變更管理流程

體外診斷試劑發(fā)生變化均應(yīng)通過質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制。如涉及醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，需進(jìn)行變更備案或變更注冊(cè)；如不涉及醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊(cè)人也應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量管理體系要求做好相關(guān)工作。

注冊(cè)人名稱和住所、代理人名稱和代理人住所變化，境內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化并已辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可，屬于需要變更備案的事項(xiàng)。

對(duì)于符合《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》的產(chǎn)品說明書文字性變更，可由注冊(cè)人自行修改。

對(duì)于注冊(cè)證及其附件載明的其他內(nèi)容發(fā)生變化的，需要進(jìn)行變更注冊(cè)。

 

四、體外診斷試劑變更注冊(cè)審查要點(diǎn)

變更注冊(cè)事項(xiàng)的情形較多，注冊(cè)人需根據(jù)具體變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和技術(shù)評(píng)價(jià)，綜合受益-風(fēng)險(xiǎn)分析，確定產(chǎn)品是否適宜進(jìn)行變更，基于變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)或研究并提交資料。

變更注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)參考《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號(hào)）附件6中關(guān)于體外診斷試劑變更注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明，下面僅對(duì)部分重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行強(qiáng)調(diào)。

（一）綜述資料

綜述資料包括概述、產(chǎn)品變更情況描述和變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析等。

變更情況應(yīng)清晰描述每項(xiàng)變更申請(qǐng)所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品變化并考慮各種變更情況的關(guān)聯(lián)，可參考注冊(cè)申報(bào)資料中綜述資料適用部分給出變化對(duì)比以及涉及變化部分內(nèi)容的說明。應(yīng)當(dāng)明確說明變更的原因及目的。

（二）非臨床資料

注冊(cè)人應(yīng)根據(jù)具體變更情況，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)分析，提交支持產(chǎn)品變更的非臨床研究資料，如產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告、分析性能研究、穩(wěn)定性研究、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的研究資料等。

應(yīng)當(dāng)注意，非臨床研究應(yīng)考慮變更可能帶來的影響涉及的研究內(nèi)容，對(duì)于某些產(chǎn)品本身不發(fā)生變化的較為單一的變更情形，如為符合新的國家標(biāo)準(zhǔn)品或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的產(chǎn)品技術(shù)要求的變更、貨架有效期的延長、使用穩(wěn)定性的變化、樣本穩(wěn)定性的變化等，非臨床研究一般僅需針對(duì)變更指標(biāo)本身涉及的內(nèi)容進(jìn)行驗(yàn)證并提交支持證據(jù)，而對(duì)于大多數(shù)涉及產(chǎn)品主要原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系（如反應(yīng)條件，樣本、試劑用量或檢驗(yàn)步驟）等產(chǎn)品本身發(fā)生變更的情形，應(yīng)評(píng)估具體變更帶來的影響，如可能影響的分析性能、穩(wěn)定性、陽性判斷值等，進(jìn)行充分的變更驗(yàn)證。

推薦采用相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則、行業(yè)公認(rèn)的性能評(píng)價(jià)指南推薦的研究方法評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應(yīng)充分說明其科學(xué)合理性。評(píng)價(jià)的結(jié)果應(yīng)充分證明變更未對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。

（三）臨床評(píng)價(jià)資料

對(duì)于可能影響產(chǎn)品臨床性能的變更情形，如主要原材料生產(chǎn)商的變更，主要生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的顯著變更，陽性判斷值的變更，預(yù)期用途的變更，增加與原樣本類型不可比的樣本類型的變更等，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)并提交臨床評(píng)價(jià)資料。

臨床評(píng)價(jià)資料包括臨床試驗(yàn)和免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)。具體應(yīng)參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》或《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（四）產(chǎn)品說明書

以對(duì)比表形式詳細(xì)描述說明書變更內(nèi)容，并提交變更前、后的產(chǎn)品說明書。

（五）質(zhì)量管理體系文件

變更的具體原因或目的涉及原材料、生產(chǎn)工藝實(shí)質(zhì)性變化的，注冊(cè)人應(yīng)提交涉及產(chǎn)品變更項(xiàng)目的相關(guān)質(zhì)量體系文件，監(jiān)管部門將針對(duì)變化部分進(jìn)行質(zhì)量管理體系核查。

注冊(cè)人提交含自檢項(xiàng)目的檢驗(yàn)報(bào)告時(shí)，應(yīng)提供檢驗(yàn)相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件清單。

 

五、體外診斷試劑的常見變更情形

以下針對(duì)各種產(chǎn)品變更情形，分別描述對(duì)于單一變更情形進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)或研究的考慮因素以及涉及的部分重點(diǎn)申報(bào)資料的注意事項(xiàng)。實(shí)際情況中常有同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情形，對(duì)于同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情形，應(yīng)綜合考慮各項(xiàng)變更之間的關(guān)聯(lián)以及交互作用，并充分評(píng)價(jià)其對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響。

（一）預(yù)期不增加額外風(fēng)險(xiǎn)的情形

1.變更情形

1.1產(chǎn)品名稱文字性變化。

1.2不影響產(chǎn)品性能或穩(wěn)定性的包裝規(guī)格變化：例如產(chǎn)品組成的最小包裝不變，僅包裝數(shù)量發(fā)生變化。

1.3說明書中更新注意事項(xiàng)、警示信息，不涉及產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)性變化。

1.4產(chǎn)品技術(shù)要求及附錄中僅文字的修改，不涉及技術(shù)內(nèi)容或者產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)性變化。

1.5刪除適用機(jī)型、包裝規(guī)格、樣本類型。

1.6進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址的文字變化。

1.7其他不增加風(fēng)險(xiǎn)的非實(shí)質(zhì)性變化。

2.申報(bào)資料要求

包括概述和產(chǎn)品變更情況描述，說明變更的原因并明確具體變更事項(xiàng)，必要時(shí)提交支持變更的相關(guān)資料。涉及產(chǎn)品技術(shù)要求或說明書變化的應(yīng)列表說明具體內(nèi)容。

（二）有潛在風(fēng)險(xiǎn)/可能風(fēng)險(xiǎn)的情形

大部分的變更屬于有潛在風(fēng)險(xiǎn)的情形，需要進(jìn)行非臨床研究和/或臨床評(píng)價(jià)，確定不增加風(fēng)險(xiǎn)，或者雖然增加了部分風(fēng)險(xiǎn)但是剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受，同時(shí)增加受益。如果產(chǎn)品變化導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加且未增加受益，則不建議變更。

1.包裝規(guī)格變化

1.1評(píng)價(jià)思路

包裝規(guī)格變化時(shí)，需要根據(jù)變更前后包裝規(guī)格的差異，識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)并針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于變更前后包裝規(guī)格的包裝形式（如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction, PCR）檢測(cè)產(chǎn)品多人份包裝和單管單人份包裝）、反應(yīng)形式（如膠體金檢測(cè)卡型、杯型）存在差異的情形，應(yīng)進(jìn)行變更后包裝規(guī)格的分析性能研究。

若包裝規(guī)格的裝量或容器等發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性是否發(fā)生變化，必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

1.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)清晰描述包裝規(guī)格之間的差異，包括裝量、包裝材料、包裝形式等的變化情況，并明確不同規(guī)格之間是否存在其他關(guān)聯(lián)的差異，如適用機(jī)型、反應(yīng)體系等。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)針對(duì)包裝規(guī)格變化進(jìn)行分析，結(jié)合包裝規(guī)格的變更是否影響產(chǎn)品性能、是否影響產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并說明風(fēng)險(xiǎn)控制措施與剩余風(fēng)險(xiǎn)。

需要進(jìn)行分析性能研究時(shí)，資料一般應(yīng)包括采用新的多批次包裝規(guī)格產(chǎn)品對(duì)主要分析性能進(jìn)行的研究，包括分析靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度等研究資料。

需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，資料一般應(yīng)包括新的包裝規(guī)格的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如實(shí)時(shí)穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性研究資料。

2.產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期變化

2.1評(píng)價(jià)思路

產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期變化包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性，如改變儲(chǔ)存條件、延長有效期、改變機(jī)載條件或機(jī)載有效期、改變開瓶有效期等。與儲(chǔ)存條件及有效期相關(guān)的變更一般僅需開展相關(guān)的穩(wěn)定性研究。

2.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，詳細(xì)說明變更的原因及具體的變更情形。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料主要針對(duì)儲(chǔ)存條件及有效期的變化進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)管理。

穩(wěn)定性研究資料，對(duì)于產(chǎn)品貨架有效期相關(guān)的儲(chǔ)存條件和效期的變化，需要提交至少三批試劑進(jìn)行的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。對(duì)于機(jī)載穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等變更，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)條件下的穩(wěn)定性研究，提供支持證據(jù)。

3.適用儀器變化

3.1評(píng)價(jià)思路

增加或改變適用機(jī)型，首先應(yīng)對(duì)新的適用機(jī)型進(jìn)行分析，確認(rèn)新增機(jī)型與原適用機(jī)型之間的差異，主要是工作原理、檢測(cè)步驟、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理方式、分析前處理步驟等，如新增機(jī)型與已上市機(jī)型存在上述顯著差異，應(yīng)考慮按照性能建立及驗(yàn)證的方式進(jìn)行新機(jī)型的分析性能研究。如經(jīng)比較認(rèn)為新增機(jī)型與原適用機(jī)型基本等同，可基于風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)已批準(zhǔn)產(chǎn)品的性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。由于不同機(jī)型的操作一般存在差異，所以無論進(jìn)行性能建立還是性能驗(yàn)證，其中的精密度研究均推薦采用新增機(jī)型進(jìn)行重復(fù)性和中間精密度研究。如有證據(jù)證明新增機(jī)型與原適用機(jī)型等同，例如通過模塊化疊加增加通量且模塊相同、僅外觀變化、僅增加打印模塊等情形，則無需開展新機(jī)型的分析性能研究。

實(shí)際情況中，適用機(jī)型的變化往往伴隨或引發(fā)其他的變更事項(xiàng)，例如不同機(jī)型適用不同的包裝規(guī)格、有不同的檢測(cè)步驟或反應(yīng)體系、量值的差異、機(jī)載條件不同等，這些變更可能帶來試劑在不同機(jī)型上分析性能和臨床性能的差異，需要特別予以關(guān)注。

在性能研究過程中，應(yīng)關(guān)注采用變更前后機(jī)型檢測(cè)獲得的量值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽性判斷值/參考區(qū)間是否發(fā)生變化并進(jìn)行相應(yīng)研究。

如新增機(jī)型上機(jī)載條件發(fā)生變化，需要進(jìn)行機(jī)載穩(wěn)定性研究。

對(duì)于試劑在組成成分、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途無變化的情況，如在新增機(jī)型上試劑和樣本加樣量均無變化或雖有變化，但反應(yīng)體系中試劑、樣本加樣量整體比例不變時(shí)，一般無需進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；如在新增機(jī)型上試劑的反應(yīng)體系發(fā)生顯著變化，需針對(duì)此項(xiàng)變化內(nèi)容開展相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)。如在新增機(jī)型上的反應(yīng)條件或者程序有顯著變化，也需進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

3.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述變更的適用機(jī)型，并說明變更機(jī)型與原適用機(jī)型之間的差異。說明機(jī)型的變化是否合并或引發(fā)其他變更，特別是合并試劑的規(guī)格、檢測(cè)步驟、機(jī)載穩(wěn)定性以及機(jī)型之間差異引發(fā)檢測(cè)信號(hào)或結(jié)果的量值等變化的情形。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，應(yīng)詳細(xì)分析變更機(jī)型的風(fēng)險(xiǎn)，并說明風(fēng)險(xiǎn)控制措施等。

分析性能評(píng)估，一般需要提交準(zhǔn)確度、精密度、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、分析靈敏度、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品賦值等主要性能指標(biāo)的研究資料。其中對(duì)于某些差異較大的新機(jī)型，如新增機(jī)型上檢測(cè)步驟等顯著變化的，應(yīng)提交多批次試劑分析性能建立和驗(yàn)證研究資料；對(duì)于經(jīng)比對(duì)與原適用機(jī)型無顯著差異的新機(jī)型，可提交多批次試劑分析性能驗(yàn)證研究資料；對(duì)于無實(shí)質(zhì)變化的新增機(jī)型，如前文所述僅通過疊加模塊增加通量的新機(jī)型，可提交詳細(xì)的機(jī)型比對(duì)資料證明其等同性，無需提交新的分析性能研究資料。

涉及機(jī)載穩(wěn)定性變化的，應(yīng)提交新機(jī)型上機(jī)載穩(wěn)定性研究資料。

涉及檢測(cè)結(jié)果量值發(fā)生明顯變化的，需提交陽性判斷值/參考區(qū)間研究資料。如陽性判斷值或參考區(qū)間因此發(fā)生變更，需提交臨床評(píng)價(jià)資料。涉及反應(yīng)體系或檢測(cè)步驟顯著變化的，也需提交臨床評(píng)價(jià)資料。應(yīng)當(dāng)注意，無論上述因素是否發(fā)生變化，如經(jīng)分析性能研究發(fā)現(xiàn)在新增機(jī)型上產(chǎn)品性能發(fā)生變化，影響產(chǎn)品的臨床性能，如有臨床意義的靈敏度、特異性變化等情形，也需要提交臨床評(píng)價(jià)資料。

4.陽性判斷值或參考區(qū)間變化

4.1評(píng)價(jià)思路

陽性判斷值發(fā)生變化的，除進(jìn)行新的陽性判斷值研究之外，還應(yīng)考慮陽性判斷值對(duì)于分析性能以及臨床性能的影響，開展分析性能的研究與臨床評(píng)價(jià)。分析性能的研究應(yīng)充分分析與陽性判斷值變化相關(guān)的所有指標(biāo)，一般情況下陽性判斷值的變化是基于產(chǎn)品本身的變更產(chǎn)生的，因此分析性能的研究需要開展多批次的研究，且各個(gè)性能指標(biāo)的研究應(yīng)充分考慮其變化的可能，必要時(shí)開展新的建立與驗(yàn)證研究。陽性判斷值的變化預(yù)期會(huì)對(duì)產(chǎn)品臨床性能帶來影響，因此需開展臨床評(píng)價(jià)。

參考區(qū)間的變化，應(yīng)區(qū)分不同情形。由于產(chǎn)品本身變更帶來的參考區(qū)間變化，如涉及樣本類型、臨床適應(yīng)證或產(chǎn)品性能指標(biāo)變化，除需進(jìn)行參考區(qū)間的建立或驗(yàn)證外，應(yīng)綜合分析變更情形，對(duì)可能影響的分析性能進(jìn)行研究，并進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；對(duì)于產(chǎn)品本身未發(fā)生變化，僅因?yàn)榧{入更多人群進(jìn)行評(píng)價(jià)而引起的參考區(qū)間的更新，一般不需進(jìn)行分析性能研究和臨床評(píng)價(jià)，但上述情況中如果參考區(qū)間發(fā)生顯著變化的，需充分分析其影響，參照前一種情形進(jìn)行相關(guān)研究。

4.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，需詳細(xì)說明陽性判斷值/參考區(qū)間變更的原因，變更的具體情況以及相關(guān)的產(chǎn)品其他變更內(nèi)容。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，應(yīng)結(jié)合陽性判斷值/參考區(qū)間變化的原因進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)引發(fā)該變更的其他變更綜合研判風(fēng)險(xiǎn)，包括對(duì)產(chǎn)品性能的影響，詳述風(fēng)險(xiǎn)分析與風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

陽性判斷值/參考區(qū)間研究資料，針對(duì)變更陽性判斷值或參考區(qū)間開展新的研究，提交詳細(xì)的研究資料。

應(yīng)關(guān)注所有與陽性判斷值變化或參考區(qū)間變化相關(guān)的分析性能的驗(yàn)證，提交涉及產(chǎn)品本身變化等情形的多批次產(chǎn)品的相關(guān)分析性能指標(biāo)的新的建立和驗(yàn)證研究資料，如分析靈敏度、準(zhǔn)確性、精密度等。

提交針對(duì)變更后的陽性判斷值進(jìn)行的臨床評(píng)價(jià)資料。對(duì)于產(chǎn)品本身變化引起的參考區(qū)間變化或參考區(qū)間顯著變化的情況，提交臨床評(píng)價(jià)資料。

5.第三類體外診斷試劑原材料的相關(guān)變化

5.1評(píng)價(jià)思路

對(duì)于產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中載明的原材料變化，未實(shí)質(zhì)構(gòu)成新產(chǎn)品的情形，例如脫氧核糖核酸聚合酶（DNA polymerase）、脫氧三磷酸核苷（Deoxy-ribonucleoside triphosphate、dNTP）等參與核心反應(yīng)體系的原材料的來源（申請(qǐng)人自制/外購及生產(chǎn)商）或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、其他主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化的情況，需要對(duì)變化后的原材料進(jìn)行研究，并與變化前原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，確保原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不降低。上述情況不含核心反應(yīng)體系的抗原、抗體的實(shí)質(zhì)性變化。

產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間、穩(wěn)定性、臨床性能等可能會(huì)受到原材料變化的影響，需要在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)受到影響的具體情況，針對(duì)變化后原材料的固定搭配組合生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的研究。

對(duì)于核心反應(yīng)體系原材料生產(chǎn)商變化的情形，應(yīng)對(duì)變更后產(chǎn)品進(jìn)行充分的分析性能研究并進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。注意核心反應(yīng)體系的抗原、抗體生產(chǎn)商變化的情形經(jīng)常屬于實(shí)質(zhì)性變化，不適用于此情形。

對(duì)于核心反應(yīng)體系原材料僅質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化、產(chǎn)品非核心反應(yīng)體系原材料發(fā)生變化的情形，應(yīng)判斷變化對(duì)產(chǎn)品的影響，進(jìn)行分析性能研究，必要時(shí)開展臨床評(píng)價(jià)。

對(duì)于第二類或第三類體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中主要組成成分、注冊(cè)證及其附件中載明的原材料濃度/含量發(fā)生類似變化的情形，可參考上述思路進(jìn)行分析。例如緩沖體系的變更，應(yīng)進(jìn)行分析性能研究以確定該變更是否影響產(chǎn)品性能，如產(chǎn)品性能受到影響，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如原材料變更預(yù)期影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

5.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳述主要原材料變更的具體情況，變更的原因。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)注意綜合考慮原材料變更可能對(duì)產(chǎn)品本身及性能帶來的影響，分析變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)及必要的控制措施，不應(yīng)局限于原材料變更本身的風(fēng)險(xiǎn)。

主要原材料研究資料，需結(jié)合變更情形進(jìn)行研究，如變更生產(chǎn)商，應(yīng)對(duì)新的生產(chǎn)商提供的原材料進(jìn)行選擇研究并確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)明確說明理由并對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證。

對(duì)于核心反應(yīng)體系原材料的變更的情形應(yīng)提交多批次變更后產(chǎn)品的分析性能研究資料，與其他變更情形相比，原材料的變更在分析性能中除了分析靈敏度、準(zhǔn)確度、精密度、測(cè)量區(qū)間/可報(bào)告范圍等主要指標(biāo)外，還應(yīng)關(guān)注變更是否影響產(chǎn)品的特異性指標(biāo)。對(duì)于其他原材料相關(guān)的變更，應(yīng)提交與變更可能影響的性能指標(biāo)相關(guān)的分析性能研究資料。適用多個(gè)機(jī)型情況下，如經(jīng)對(duì)比機(jī)型間無顯著差異，可使用代表機(jī)型進(jìn)行相關(guān)研究。

對(duì)于核心反應(yīng)體系原材料生產(chǎn)商變化的情形以及其他影響產(chǎn)品臨床性能的原材料變化的情形，應(yīng)提交相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。

6.第三類體外診斷試劑生產(chǎn)工藝變化

6.1評(píng)價(jià)思路

第三類體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求中載明的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的情況，需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，確認(rèn)變更后生產(chǎn)工藝的合理性，并確保質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不降低。

產(chǎn)品的分析性能、臨床性能等可能會(huì)受到生產(chǎn)工藝變化的影響，需要在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)受到影響的具體情況，針對(duì)生產(chǎn)工藝變化后生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的研究。對(duì)于主要生產(chǎn)工藝過程變化的情形，如關(guān)鍵工序和特殊過程等，應(yīng)對(duì)新生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行多批次充分的分析性能驗(yàn)證，并進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。對(duì)于產(chǎn)品技術(shù)要求中載明的其他生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的，應(yīng)評(píng)估工藝變化對(duì)產(chǎn)品性能的影響，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果決定是否需要進(jìn)行相應(yīng)的分析性能研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

6.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝變化的原因、具體變化情況。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，需評(píng)估具體的生產(chǎn)工藝變化的風(fēng)險(xiǎn)，采取的控制措施等。

生產(chǎn)工藝研究資料，應(yīng)提交針對(duì)變更部分進(jìn)行的工藝驗(yàn)證資料。

對(duì)于主要生產(chǎn)工藝過程變化的情形應(yīng)提交多批次變更后產(chǎn)品的分析性能研究資料以及臨床評(píng)價(jià)資料。其他生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的，提交相應(yīng)的分析性能研究資料。

7.反應(yīng)體系變化

7.1評(píng)價(jià)思路

反應(yīng)體系包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、結(jié)果判讀方式等。對(duì)于產(chǎn)品說明書中載明的反應(yīng)體系發(fā)生變化的情形，需要對(duì)變化后的反應(yīng)體系進(jìn)行研究，確認(rèn)變更后反應(yīng)體系的合理性。應(yīng)進(jìn)行分析性能研究，另外對(duì)比變更前后檢測(cè)結(jié)果量值/信號(hào)值的差異，考慮陽性判斷值/參考區(qū)間是否發(fā)生變化。

對(duì)于反應(yīng)體系的樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法等發(fā)生顯著變化的情形，應(yīng)針對(duì)此項(xiàng)變化內(nèi)容進(jìn)行相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)。其他情形的反應(yīng)體系變更，如經(jīng)臨床前研究認(rèn)為可能影響產(chǎn)品臨床性能，亦應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

對(duì)于某些反應(yīng)體系輕微調(diào)整優(yōu)化的情形，如增加或變更質(zhì)控方法、反應(yīng)體系等比例擴(kuò)大的情形、增加相同方法的核酸提取試劑以及其他經(jīng)分析性能研究認(rèn)為不影響產(chǎn)品性能的情形，無需進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

7.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述反應(yīng)體系變更的原因及具體變更情況。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，應(yīng)充分分析反應(yīng)體系變更對(duì)產(chǎn)品性能的影響帶來的風(fēng)險(xiǎn)，并詳述控制措施。

反應(yīng)體系研究資料，應(yīng)提交進(jìn)行反應(yīng)體系優(yōu)化的研究資料及必要的驗(yàn)證資料。

分析性能評(píng)估資料，主要反應(yīng)體系的變化可能對(duì)產(chǎn)品的性能產(chǎn)生影響，需提交多批次產(chǎn)品充分的分析性能研究資料，包括準(zhǔn)確度、精密度、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、靈敏度、分析特異性等。反應(yīng)體系的輕微優(yōu)化可提交相關(guān)的分析性能的驗(yàn)證資料。如反應(yīng)體系變更導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果量值變化，應(yīng)對(duì)陽性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行研究，提交相應(yīng)的研究資料。

對(duì)于反應(yīng)體系的樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法等發(fā)生顯著變化的情形，提交相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。

8.進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化

8.1評(píng)價(jià)思路

進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址發(fā)生變化，需要使用在新的地址生產(chǎn)的多批次試劑進(jìn)行分析性能主要指標(biāo)的驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度、精密度、分析靈敏度和線性，確認(rèn)新的生產(chǎn)地址生產(chǎn)的產(chǎn)品性能指標(biāo)符合要求。

8.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，主要明確具體的地址變更情況，并明確相關(guān)的產(chǎn)品及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系是否等同。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，應(yīng)針對(duì)生產(chǎn)地址變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，并說明風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

提交新地址生產(chǎn)產(chǎn)品的分析性能驗(yàn)證資料。適用多個(gè)機(jī)型情況下，如經(jīng)對(duì)比機(jī)型間無顯著差異，可使用代表機(jī)型進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。

9.適用的樣本類型變化

9.1評(píng)價(jià)思路

根據(jù)變化后樣本類型與原樣本類型是否可比，劃分為以下兩種情況。其中可比樣本，一般指取樣部位與樣本基質(zhì)無顯著差異、性能指標(biāo)相同、陽性判斷值或參考區(qū)間相同、預(yù)期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。

對(duì)于增加具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究或分析性能驗(yàn)證。對(duì)于增加不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對(duì)新增樣本類型進(jìn)行分析性能評(píng)估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究以及臨床評(píng)價(jià)，同時(shí)應(yīng)關(guān)注是否同步調(diào)整企業(yè)參考品的設(shè)置。?

無論增加何種樣本類型，均需對(duì)新增的樣本類型進(jìn)行樣本穩(wěn)定性研究。

9.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)說明樣本類型變更的具體情形，說明新增樣本與原批準(zhǔn)樣本類型的差異。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，應(yīng)針對(duì)樣本類型的變更以及與之相關(guān)的性能等方面的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，包括新增樣本的臨床預(yù)期用途相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分析，說明風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

分析性能評(píng)估資料，應(yīng)提交新增樣本的適用性研究資料、樣本穩(wěn)定性研究資料。對(duì)于可比的樣本類型，提交新增樣本類型的同源比對(duì)研究資料或主要分析性能驗(yàn)證資料。增加不具有可比性的樣本類型，分析性能評(píng)估資料應(yīng)包括準(zhǔn)確度、精密度、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、分析靈敏度、分析特異性、包容性等研究資料，分析特異性研究資料應(yīng)充分考慮新增樣本的基質(zhì)不同、采樣部位不同等帶來的新的特異性驗(yàn)證需要；必要時(shí)提交新的企業(yè)參考品的驗(yàn)證資料。

對(duì)于增加不具有可比性的樣本類型，還需提交新增樣本類型的陽性判斷值或參考區(qū)間研究資料以及臨床評(píng)價(jià)資料。

10.適用人群變化，臨床適應(yīng)證等預(yù)期用途內(nèi)容變化

10.1評(píng)價(jià)思路

適用人群變化，臨床適應(yīng)證發(fā)生變化，原則上需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，如涉及產(chǎn)品分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間等變化的需進(jìn)行相應(yīng)研究。同時(shí)應(yīng)關(guān)注是否同步調(diào)整企業(yè)參考品的設(shè)置。

10.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述預(yù)期用途變更的依據(jù)、原因以及具體的變更情形，并明確說明產(chǎn)品是否同步發(fā)生其他變更。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料，主要針對(duì)產(chǎn)品用于新的預(yù)期用途、適用人群或適應(yīng)證分析臨床的風(fēng)險(xiǎn)，采取的控制措施及剩余風(fēng)險(xiǎn)情況。

產(chǎn)品預(yù)期用途的變化主要通過臨床評(píng)價(jià)提供支持證據(jù)，應(yīng)依據(jù)新的預(yù)期適用人群、適應(yīng)證制定臨床評(píng)價(jià)入組標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行相應(yīng)研究并提交相關(guān)的研究資料。

如為實(shí)現(xiàn)新的預(yù)期用途產(chǎn)品本身發(fā)生其他變更的，如調(diào)整陽性判斷值/參考區(qū)間、調(diào)整產(chǎn)品分析靈敏度等性能指標(biāo)等，還應(yīng)進(jìn)行對(duì)應(yīng)的研究并提交相關(guān)的研究資料，如產(chǎn)品分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間研究以及企業(yè)參考品的驗(yàn)證資料等。

11.產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書變化

11.1評(píng)價(jià)思路

產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書變化可能涉及上述任何情形，需要根據(jù)具體變化內(nèi)容綜合進(jìn)行判斷并歸類。如產(chǎn)品本身發(fā)生變化時(shí)，產(chǎn)品說明書與產(chǎn)品技術(shù)要求相應(yīng)內(nèi)容需同步進(jìn)行變更。還有單純產(chǎn)品說明書或產(chǎn)品技術(shù)要求的變更，如產(chǎn)品說明書技術(shù)內(nèi)容文字的變更、產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)或檢驗(yàn)方法發(fā)生變化、為符合新的國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行的產(chǎn)品技術(shù)要求的變更等。

11.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)

對(duì)于說明書的變更，需提交說明書變更對(duì)比表，明確變更內(nèi)容并提交依據(jù)。對(duì)于產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)或檢驗(yàn)方法、國家標(biāo)準(zhǔn)品相關(guān)的變更，需提交產(chǎn)品技術(shù)要求變更對(duì)比表，產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。

對(duì)于原產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告中使用的包裝規(guī)格、檢測(cè)系統(tǒng)等對(duì)于變更后產(chǎn)品不具有代表性的情形，應(yīng)采用具有代表性的包裝規(guī)格、檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)品檢驗(yàn)。

以上列舉的11種情形為常見變更的單一情形。實(shí)際情況中，體外診斷試劑的變更常是多項(xiàng)同步、相互關(guān)聯(lián)的，在進(jìn)行產(chǎn)品變更時(shí)，應(yīng)充分分析變更可能給產(chǎn)品帶來的影響，進(jìn)行必要的非臨床研究和臨床評(píng)價(jià)研究。需要注意的是，某些通過非臨床評(píng)價(jià)能夠充分驗(yàn)證的單一變更事項(xiàng)，如合并其他變更時(shí)應(yīng)考慮其對(duì)產(chǎn)品的整體影響是否顯著，必要時(shí)需進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則僅對(duì)變更可能需要開展的非臨床與臨床評(píng)價(jià)研究進(jìn)行分析，未包括注冊(cè)申報(bào)資料要求中的其他資料要求，如監(jiān)管信息、質(zhì)量管理體系文件等。

 

六、不適用于體外診斷試劑變更注冊(cè)的情形

對(duì)于核心反應(yīng)體系原材料的抗原、抗體實(shí)質(zhì)性改變（例如蛋白結(jié)構(gòu)和序列、型別、生物學(xué)來源、單克隆或多克隆、克隆株、免疫刺激原等）或待測(cè)物的引物、探針核酸序列改變、增加核心反應(yīng)成分、產(chǎn)品檢驗(yàn)原理發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變等構(gòu)成新產(chǎn)品的情形，應(yīng)按照產(chǎn)品注冊(cè)進(jìn)行辦理。

 

七、參考文獻(xiàn)

[1] 中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法：國家市場監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告：國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)[Z].

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知：食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號(hào)[Z].

 

 

 

 

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