摘要

胰島素生物類似藥在糖尿病治療中應(yīng)用廣泛，其療效與安全性評價備受關(guān)注。近10年來，超百例樣本的國內(nèi)外隨機對照試驗和真實世界研究結(jié)果顯示，在調(diào)控糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后血糖等指標(biāo)水平方面，胰島素生物類似藥與原研藥總體療效相當(dāng)，但存在部分研究結(jié)論分歧(4項研究結(jié)果表明胰島素生物類似藥更優(yōu)，1項研究認為原研藥更佳)。安全性方面，二者低血糖發(fā)生率多無顯著差異，也有研究指出胰島素生物類似藥更具優(yōu)勢。值得注意的是，患者個體差異、研究設(shè)計與數(shù)據(jù)完整性等因素均會對評價結(jié)果產(chǎn)生影響。未來，需開展更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量充足且長期隨訪的研究，綜合考慮多方面因素，以全面、準(zhǔn)確地評估胰島素生物類似藥的療效與安全性，為臨床合理用藥提供更可靠依據(jù)。

關(guān)鍵詞

胰島素，胰島素生物類似藥，原研胰島素，療效評價，安全性評價

糖尿病是嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，若不加控制，易引發(fā)失明、心血管疾病、腎衰竭及下肢截肢等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。其中，2型糖尿病最為常見，因胰島素抵抗或分泌相對不足，導(dǎo)致患者血糖異常升高[2]。胰島素是控制糖尿病的關(guān)鍵手段。隨著全球糖尿病患病率持續(xù)升高，胰島素使用呈現(xiàn)臨床必需、用量大、采購金額高的特點。

2021年11月5日，國家組織藥品聯(lián)合采購辦公室發(fā)布《全國藥品集中采購文件(胰島素專項)(GY-YD2021-3)》[3]，第六批國家組織藥品集中帶量采購(胰島素專項)正式啟動，并于2021年11月30日公布中選結(jié)果[4]。11家企業(yè)的43個產(chǎn)品參與申報，42個產(chǎn)品中選，申報企業(yè)全部入選[5]。此次胰島素集中帶量采購品種涵蓋餐時人胰島素、基礎(chǔ)人胰島素、預(yù)混人胰島素、餐時胰島素類似物、基礎(chǔ)胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物6大類。胰島素專項集中帶量采購，既是集中帶量采購藥品從化學(xué)藥向生物藥領(lǐng)域的首次拓展，也是對未通過一致性評價藥品集中帶量采購的首次探索。

生物類似藥指在質(zhì)量、安全性與有效性上，與已獲批原研藥相似的治療用生物制品。胰島素生物類似藥是生物類似藥的一種。以原研藥特性為基礎(chǔ)研發(fā)生物類似藥，成本低，大大提升了生物類似藥的可及性[6]。《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[7]和《生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答》[8]中指出，生物類似藥無需獨立驗證安全性與有效性，通過藥學(xué)、非臨床和臨床比對試驗逐步證明與原研參照藥高度相似性即可，其評價涵蓋藥學(xué)研究(如質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝等方面相似性)、非臨床研究(藥效學(xué)等試驗結(jié)果相似性)和臨床研究(臨床藥理學(xué)、臨床有效性、安全性及免疫原性研究)，評價工作遵循比對、逐步遞進、一致性和相似性評價等原則，以保障生物類似藥在質(zhì)量、安全性和有效性上與參照藥相似。我國多種胰島素制劑在《胰島素類產(chǎn)品生物類似藥藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》頒布之前已投入市場，大多是按照2007年《藥品注冊管理辦法》生物制品注冊分類中“已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”進行申報，只能稱之為“已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”，本文中統(tǒng)一稱為“胰島素生物類似藥”，但需注意其研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行生物類似藥存在差異。《生物類似藥臨床應(yīng)用管理專家共識(第一版)》也強調(diào)，需要積極開展胰島素生物類似藥真實世界研究和臨床綜合評價，為合理用藥提供依據(jù)[9]。目前，胰島素生物類似藥與原研胰島素臨床療效、安全性是否一致仍缺乏證據(jù)支撐，需要更多的臨床研究加以驗證，全面評估二者在真實診療場景中的差異。

1胰島素生物類似藥評價研究現(xiàn)狀

1.1 國內(nèi)研究現(xiàn)狀

1.1.1 胰島素生物類似藥的生物等效性研究

國內(nèi)研究多采用動物模型或健康受試者驗證胰島素生物類似藥與原研藥的生物等效性，見表1。例如，通過檢測犬的藥動學(xué)(PK)參數(shù)，如峰濃度(Cmax)，從而評估生物類似藥是否達到與原研藥相似的體內(nèi)行為。現(xiàn)有胰島素生物類似藥的生物等效性研究主要集中在動物PK/藥效學(xué)(PD)試驗。申文晉等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，通過自身隨機交叉給藥方案，國產(chǎn)重組人胰島素生物類似藥組與原研組的PK和PD參數(shù)[血漿最低葡萄糖濃度(Cmin)、達到最低濃度所需時間(tmin)、達峰時間(tmax)、Cmax、藥時曲線下面積(AUC0~6h)等]在健康比格犬體內(nèi)具有生物等效性。董艷等[11]采用相同研究方案再次驗證了上述結(jié)論。張星艷等[12]采用比格犬雙劑量(4U/只和8U/只)自身雙交叉皮下給藥方案，通過比較國產(chǎn)甘精胰島素生物類似藥與原研甘精胰島素的主要PK參數(shù)，如半衰期[t1/2(平均)]、AUC0-t(平均)、Cmax(平均)、tmax(平均)、血糖值tmin(平均)、血糖Cmin(平均)等，也證明了國產(chǎn)甘精胰島素生物類似藥與進口原研甘精胰島素具有相同的生物等效性。

胰島素生物類似藥療效與安全性評價研究現(xiàn)狀及展望

張錦娟等[13]的研究采用高胰島素正常血糖葡萄糖鉗夾技術(shù)，評估國產(chǎn)重組人胰島素生物類似藥與原研重組人胰島素注射液在健康人體內(nèi)的生物等效性，通過回顧性分析481例患者試驗前后30min體格檢查(體重、舒張壓、收縮壓、心率)、血常規(guī)(白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細胞百分比)、血生化指標(biāo)(總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)結(jié)果，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，證明重組人胰島素生物類似藥和原研胰島素具有生物等效性。Shao等[14]采用單劑量交叉設(shè)計，對177名18~45歲健康男性受試者進行24h葡萄糖鉗夾試驗，采用多元統(tǒng)計模型對原研胰島素及胰島素生物類似藥(甘精胰島素、德谷胰島素、賴脯25R胰島素、賴脯50R胰島素)的生物等效性的影響因素進行分析，發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)含量對生物等效性有顯著影響，并提出在胰島素生物類似藥的開發(fā)和生產(chǎn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格控制生物制品的質(zhì)量，加強藥品生產(chǎn)監(jiān)管，確保胰島素生物類似藥與原研胰島素的生物等效性。

1.1.2 我國原研胰島素與胰島素生物類似藥的臨床療效、安全性研究

胰島素生物類似藥在動物和健康人中已驗證生物等效性，其臨床療效和安全性仍存在爭議。目前，國內(nèi)的研究主要為上市后隨機對照試驗(RCT)，涉及的胰島素品種包括甘精胰島素、賴脯胰島素、德谷胰島素和精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(25R)等，見表2[15-32]。甘精胰島素方面，10篇文獻認為原研品種與生物類似藥的療效相似[15-19，21-22，24-26]; 但也有4篇RCT研究顯示[28-31]，生物類似藥的療效優(yōu)于原研品種[糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、餐后血糖水平均優(yōu)于原研品種]，安全性(低血糖發(fā)生率)也優(yōu)于原研品種。一項回顧性隊列研究表明，甘精胰島素生物類似藥與進口原研甘精胰島素比較，原研胰島素降低空腹血糖更加明顯(-1.24mmol/Lvs. -2.2mmol/L，P=0.04)，但在降低餐后血糖方面二者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 生物類似藥組和進口原研甘精胰島素組的低血糖發(fā)生率均較低(1例患者vs.4例患者，P=1.00)，未報告重度低血糖事件[32]。其余3種胰島素的研究結(jié)果顯示，在療效性和安全性方面，胰島素生物類似藥與原研藥的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

胰島素生物類似藥療效與安全性評價研究現(xiàn)狀及展望

胰島素生物類似藥療效與安全性評價研究現(xiàn)狀及展望

1.2 國外研究現(xiàn)狀

國外的RCT研究主要為Ⅲ期臨床研究，涉及甘精胰島素、門冬30胰島素、門冬胰島素、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(25R)等，以HbA1c、空腹血糖和餐后血糖波動等為療效評估的結(jié)局指標(biāo)，以低血糖等不良反應(yīng)事件的發(fā)生為安全性評價因素。研究表明，胰島素生物類似藥與原研藥在療效性、安全性方面相似，見表3[33-42]。

胰島素生物類似藥療效與安全性評價研究現(xiàn)狀及展望

2研究的局限性及影響因素

現(xiàn)有胰島素生物類似藥與原研胰島素的療效、安全性評價存在一定的局限性。目前的研究主要采用單中心設(shè)計，樣本量較小，樣本代表性不足，結(jié)果的外推性可能受到限制，尤其是在不同人群或更復(fù)雜的臨床環(huán)境中; 隨訪周期較短，難以全面評估藥物的遠期療效; 真實世界研究中，未能充分調(diào)整兩組患者基線的混雜因素，可能導(dǎo)致療效和安全性評估偏差; 真實世界數(shù)據(jù)主要來源于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，存在數(shù)據(jù)缺失和失訪等問題，均可能影響療效、安全性評估的準(zhǔn)確性。

3結(jié)論與展望

目前，國外的研究證實胰島素生物類似藥與原研胰島素在療效性和安全性方面具有相似性; 然而，國內(nèi)的研究結(jié)論不一致，雖然多數(shù)RCT認為二者具有相似性，但部分研究提示胰島素生物類似藥在特定臨床指標(biāo)上可能存在優(yōu)勢，也有回顧性研究認為原研胰島素在改善空腹血糖方面優(yōu)于胰島素生物類似藥。基于此，需進一步開展真實世界研究驗證胰島素生物類似藥的長期臨床價值，這不僅有助于提升患者治療信心與依從性，更為醫(yī)療決策及醫(yī)保政策的順利執(zhí)行提供循證證據(jù)。

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