1.引言

根據(jù)《醫(yī)療器械法規(guī)》（MDR,EU2017/745）的監(jiān)管審批要求，所有在歐盟上市的醫(yī)療器械均需開展臨床評價。該過程是證明器械安全有效地實現(xiàn)其預期用途的核心環(huán)節(jié)，評價結(jié)果需記錄于臨床評價報告（CER）中，作為器械技術(shù)文件的關(guān)鍵組成部分。

事實上，MDR第61條明確規(guī)定，每件器械的臨床評價均需以CER形式歸檔，作為符合性證明文件。與此前的舊版MDD指令相比，MDR對臨床評價的重視程度顯著提升——公告機構(gòu)會對CER進行嚴格審查，因此制造商必須確保其臨床評價過程全面、與時俱進且符合法規(guī)要求。

一般認為MDR臨床評價中的最核心概念是"當前技術(shù)水平"（Sota）。制造商需將其器械的性能和安全性與當前的治療標準及Sota技術(shù)水平進行對比。MDR及醫(yī)療器械協(xié)調(diào)小組（MDCG）的指導文件多次強調(diào):器械的風險-獲益評估必須結(jié)合醫(yī)學領(lǐng)域公認的當前技術(shù)水平展開。

今天從系統(tǒng)梳理MDR框架下的臨床評價流程——從理解當前技術(shù)水平要求，到制定臨床評價計劃（CEP）和撰寫臨床評價報告（CER）——并結(jié)合眾多公告機構(gòu)發(fā)補整改業(yè)務中遇到的常見問題（含實際案例）進行重點說明。盡可能去做到內(nèi)容詳實、可操作性強，同時融入了相關(guān)核心關(guān)鍵詞（如MDR臨床評價報告CER、MDCG臨床評價指導文件、醫(yī)療器械MDR臨床評價、公告機構(gòu)對CER的常見缺陷），便于長期跟蹤我們公眾號文章的讀者快速查閱參考。

2.理解當前技術(shù)水平（State of the Art）

什么是"當前技術(shù)水平"？

在臨床評價語境中，當前技術(shù)水平（SOTA）指針對特定醫(yī)療狀況或治療需求，目前公認的最佳實踐和可用技術(shù)。它并非特指最新或最尖端的解決方案，而是當前被普遍認可的良好實踐標準。

值得注意的是，MDR中多次（超過12次，前面一篇文章寫12次，被一位較真的網(wǎng)友打臉過?）提及"當前技術(shù)水平"這一術(shù)語，但未給出正式定義。

監(jiān)管機構(gòu)引用了國際公認的定義——例如，國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)論壇（IMDRF）將其定義為"基于科學、技術(shù)和經(jīng)驗的相關(guān)綜合結(jié)論，當前已發(fā)展成熟的技術(shù)能力和/或公認的臨床實踐"。

簡而言之，當前技術(shù)水平涵蓋了現(xiàn)有的護理標準、主流治療指南，以及新器械需參照的基準水平。

MDCG關(guān)于當前技術(shù)水平的指導要求

MDCG文件（如MDCG2020-6）呼應了這一概念，強調(diào)"當前技術(shù)水平體現(xiàn)了當前在技術(shù)和醫(yī)學領(lǐng)域被普遍認可的良好實踐"。

制造商需注意區(qū)分"當前技術(shù)水平"與尖端創(chuàng)新——一件器械無需成為市場上最先進的產(chǎn)品即可符合當前技術(shù)水平，只要其與普遍認可的安全有效實踐保持一致。

MDCG指導文件中有時會使用"公認的當前技術(shù)水平"這一表述，以進一步強調(diào)這一核心內(nèi)涵。
當前技術(shù)水平的法規(guī)要求

正如黃老師在幾乎每個培訓課堂上反復強調(diào)的，根據(jù)MDR，證明器械符合安全和性能要求的過程，本質(zhì)上需要將器械的獲益與風險與當前技術(shù)水平進行對比。例如，MDR附件I（GSPRs）規(guī)定，器械的風險在"與患者獲益權(quán)衡并考慮當前技術(shù)水平后"必須是可接受的。同樣，關(guān)于臨床評價計劃的附件XIV要求，"基于醫(yī)學領(lǐng)域的當前技術(shù)水平，確定各種適應癥和器械預期用途下風險-獲益比可接受性的參數(shù)"。(黃老師用紅色標注出來的一定是非常重要的概念，下同)

在實際操作中，這意味著臨床評價必須包含對現(xiàn)有替代治療或診斷方法的最新文獻綜述，并說明新器械的表現(xiàn)如何。MDR明確要求制造商在確認器械的風險-獲益特征具有優(yōu)勢時，需考慮現(xiàn)有的替代治療方案。

保持當前技術(shù)水平時效性的重要性

我們都知道，當前技術(shù)水平是一個動態(tài)變化的目標——新的研究、技術(shù)或臨床指南都可能隨著時間推移改變治療、護理標準。制造商必須持續(xù)更新對其器械相關(guān)醫(yī)學領(lǐng)域的認知。若對當前技術(shù)水平的理解過時，可能導致風險-獲益評估不準確，進而引發(fā)法規(guī)不合規(guī)問題。例如，若某種新療法成為標準治療護理并顯著改善患者預后，那么某些療效較差的器械和某些剩余風險高的器械可能不再具備可接受的風險-獲益特征。

監(jiān)管機構(gòu)和公告機構(gòu)會要求CER中的當前技術(shù)水平部分反映最新的臨床知識和標準，包括對現(xiàn)有治療方法、相關(guān)醫(yī)學指南以及該領(lǐng)域已知差距或未滿足需求的綜述。

保持最新的當前技術(shù)水平分析對于上市后監(jiān)測也至關(guān)重要——隨著新信息（如不良事件趨勢或文獻）的出現(xiàn)，我們需要及時更新臨床評價，以確保器械仍符合安全和性能基準。

所以我們說MDR中的"當前技術(shù)水平"核心在于了解臨床護理的當前基準，并持續(xù)將器械與該基準進行對比。全面、系統(tǒng)的當前技術(shù)水平綜述是合規(guī)臨床評價的基礎，其影響貫穿從臨床研究設計到器械風險與獲益論證的各個環(huán)節(jié)。

3.臨床評價計劃（CEP）

什么是臨床評價計劃？

臨床評價計劃（CEP）是一份定義醫(yī)療器械臨床評價策略和范圍的文件，本質(zhì)上是收集和評估臨床數(shù)據(jù)以證明器械安全性和性能的路線圖。根據(jù)MDR，制定和維護CEP是一項法律要求（依據(jù)附件XIVA部分）。制造商必須制定詳細的計劃，涵蓋臨床評價的目標、數(shù)據(jù)來源和路徑方法。

換句話說，CEP需明明白白地說明將收集或查閱哪些臨床證據(jù)、如何評估這些證據(jù)，以及為何這些方法是合適的。制定結(jié)構(gòu)完善的CEP不僅是最佳實踐，更是法規(guī)明確要求的："制造商必須編制臨床評價計劃，以滿足MDR附件XIV第1a節(jié)的要求"。

公告機構(gòu)審核員最喜歡審查CEP，以證明臨床評價從一開始就經(jīng)過了妥善規(guī)劃——事實上，缺乏適當?shù)腃EP已成為MDR下的常見問題（黃老師會在后面第5節(jié)詳述）。

CEP的核心組成部分

MDR附件XIV（A部分第1節(jié)）規(guī)定了臨床評價計劃必須包含的內(nèi)容。以下是CEP中需涵蓋的關(guān)鍵組成部分及監(jiān)管機構(gòu)的期望：

范圍和目標

明確說明器械的預期用途、目標患者群體以及任何特定的適應癥或禁忌癥。CEP應包含"對目標群體的明確說明，以及清晰的適應癥和禁忌癥"。這有助于將臨床評價聚焦于器械相關(guān)的患者群體和用途。公告機構(gòu)基本上都不接受寬泛或模糊的預期用途表述——需具體說明器械針對的醫(yī)療狀況、疾病階段/嚴重程度以及患者群體。這些明確的適應癥將指導評價的其余部分（如文獻檢索范圍、關(guān)鍵結(jié)局指標的確定）。CEP需確保器械的標簽和使用說明書（IFU）與這些規(guī)格保持一致。法規(guī)要求映射識別附件I中需要通過臨床數(shù)據(jù)支持的相關(guān)通用安全和性能要求（GSPRs）。附件XIV要求"識別需要臨床數(shù)據(jù)支持的相關(guān)GSPRs"。

在實際操作中，這意味著需分析哪些安全和性能要求（如臨床性能、臨床安全性、風險-獲益）需要臨床證據(jù)支持，然后計劃收集每項要求對應的證據(jù)，這個問題看似簡單，但是奇怪的是，是一個出錯頻率非常高的地方。一個典型的錯誤就是很多客戶密密麻麻的把GSPRs大大小小條款全部包含進了表格中，根本就沒去真正識別。另外一個典型錯誤就是缺少某一個或者某幾個項目。其實通常需要包含的就是以下幾個條款

GSPR條款

需要通過臨床數(shù)據(jù)支持的相關(guān)通用安全和性能要求

1

產(chǎn)品安全和性能指標

5

可用性

6

使用壽命

8

風險收益比

23.4

說明書的可讀性評分（很多國外大公司的CER把這個也列入）

臨床背景和當前技術(shù)水平

簡要描述相關(guān)醫(yī)療狀況和當前治療格局（當前技術(shù)水平），為器械的臨床獲益和風險提供背景信息。根據(jù)MDCG指導文件，CEP應包含對護理標準和可用替代療法的識別。這一背景信息將在后續(xù)用于確定可接受的風險-獲益水平。例如，若某一疾病的當前技術(shù)水平具有特定的成功率或安全特征，器械的數(shù)據(jù)需與這些基準進行對比。通過在CEP中納入當前技術(shù)水平的考量，可確保評價標準（如成功閾值或關(guān)鍵結(jié)局指標）符合實際情況。

提示：咱們在規(guī)劃當前技術(shù)水平的文獻檢索時，建議采用PICO框架（患者、干預措施、對照、結(jié)局）——這有助于明確文獻綜述需回答的問題（如當前護理標準在結(jié)局指標X、Y、Z方面的表現(xiàn)如何）。

預期臨床獲益和結(jié)局指標

定義器械應實現(xiàn)的臨床獲益，以及用于證明這些獲益的臨床結(jié)局指標。MDR要求CEP中包含"對患者的預期臨床獲益的詳細描述，以及相關(guān)且明確的臨床結(jié)局參數(shù)"。比如黃老師現(xiàn)在手頭在做的一種手術(shù)工具，臨床獲益可能包括縮短手術(shù)時間或改善愈合情況，可通過特定結(jié)局指標（如手術(shù)時間縮短百分比或傷口愈合評分）進行衡量。

CEP最重要的是預先明確成功的衡量標準。監(jiān)管機構(gòu)期望制造商提前設定這些結(jié)局指標的可接受標準——本質(zhì)上，即什么構(gòu)成足以證明器械風險-獲益為正的可接受結(jié)果。這些可接受標準應基于當前技術(shù)水平數(shù)據(jù)或臨床指南。例如，若現(xiàn)有療法的成功率為90%，則可設定器械需達到或超過該比例的性能目標。
歐杰的發(fā)補整改實踐證明，CEP中公告機構(gòu)常見的發(fā)補問題是制造商未提前定義此類標準，這樣必然會導致CER的結(jié)論顯得主觀隨意。因此，需在CEP中明確表明器械聲明的成功對應的目標性能/安全水平（或范圍）。

臨床數(shù)據(jù)收集和評估方法

描述將如何收集數(shù)據(jù)（如文獻檢索、臨床研究、數(shù)據(jù)庫）以及如何評估和分析這些數(shù)據(jù)。CEP應概述系統(tǒng)文獻檢索策略：檢索的數(shù)據(jù)庫、檢索詞（理想情況下采用PICO或MOOSE等結(jié)構(gòu)化方法）、篩選相關(guān)研究的納入/排除標準，以及評估每個數(shù)據(jù)來源質(zhì)量的方法。

MDR（附件XIV）要求制造商明確"用于檢查臨床安全性和性能的定性和定量方面的方法"，很多很多的客戶都有這個發(fā)補問題，客戶拿到手都不明白從何下手整改。其實機構(gòu)是要求我們明確判斷每項證據(jù)權(quán)重和有效性的標準。這涉及到預先定義的評估清單或證據(jù)等級。通過提前規(guī)劃，可確保過程的客觀性和可重復性（公告機構(gòu)會核查CER中的文獻檢索和分析是否遵循了預先設定的方法）。

同時，需計劃納入不利數(shù)據(jù)——MDR要求所有相關(guān)數(shù)據(jù)（無論陽性還是陰性）都必須得到考慮。

等同性策略（如適用）

若計劃使用等同器械的數(shù)據(jù)（而非或補充自身臨床數(shù)據(jù)）支持器械合規(guī)性，CEP必須詳細說明這一方法。包括識別候選等同器械，并闡述如何證明等同性（涵蓋技術(shù)、生物學和臨床特征三個方面——詳見第4節(jié)）。計劃中需明確將提供哪些證據(jù)以證明器械具有可比性（如規(guī)格對比表），以及是否能獲取等同器械的必要信息。

鑒于MDR對等同性的嚴格標準，若未充分規(guī)劃等同性論證，將面臨較大風險。若等同器械為競爭對手產(chǎn)品，需注意對于高風險器械，必須簽訂合同以獲取其完整技術(shù)文件——CEP中需說明是否已簽訂此類合同或是否有其他替代策略。通常，若無法實現(xiàn)真正的等同性，CEP可能需要轉(zhuǎn)向規(guī)劃新的臨床研究。等同性是一種有效的途徑，但需以穩(wěn)健的計劃為前提。

臨床研究的必要性

基于現(xiàn)有證據(jù)和器械的風險等級，確定是否需要開展新的臨床研究。CEP應包含或引用臨床開發(fā)計劃，涵蓋上市前（甚至上市后）計劃開展的任何臨床研究。MDR附件XIV特別指出，CEP應涵蓋"臨床評價適當性的理由，包括是否需要以及需要何種類型的臨床研究"。

例如，若器械為高風險（III類或植入式）且無可接受的等同性路徑，則根據(jù)第61(4)條，需開展上市前臨床研究——此時CEP應引用單獨的臨床研究計劃（CIP）或至少概述研究設計。若不計劃開展新研究，CEP需說明現(xiàn)有數(shù)據(jù)為何足夠（如器械是成熟技術(shù)，有充足的文獻支持）。監(jiān)管機構(gòu)希望看到這種推理過程的明確表述。

ISO14155（醫(yī)療器械臨床試驗良好臨床實踐標準）和MDCG2020-6（充分臨床證據(jù)指導文件）是考慮臨床研究時的關(guān)鍵參考資料——例如，MDCG2020-6為legacy器械或已知器械是否需要補充臨床證據(jù)提供了決策框架。我們將在第4節(jié)進一步討論臨床研究，但CEP是確定是否、何時以及如何開展臨床研究的關(guān)鍵文件。

上市后臨床隨訪（PMCF）計劃銜接

CEP不應止步于CE標志的獲取——還應概述上市后如何持續(xù)收集臨床數(shù)據(jù)。MDR附件XIVA部分要求，臨床評價計劃應包含或引用上市后臨床隨訪（PMCF）計劃（附件XIVB部分），或說明無需開展PMCF的理由。

在許多情況下，尤其是高風險器械，批準時可能仍存在一些未解決的問題（如長期性能、罕見并發(fā)癥），而PMCF計劃旨在解決這些問題。需確保CEP說明PMCF結(jié)果將如何用于未來CER的更新。這體現(xiàn)了全生命周期理念：臨床評價是一個持續(xù)過程，需定期結(jié)合上市后數(shù)據(jù)進行修訂。

CEP的結(jié)構(gòu)設計

結(jié)構(gòu)清晰的CEP便于各方（工程師、臨床專家、監(jiān)管機構(gòu)、公告機構(gòu)）理解其核心內(nèi)容。雖然沒有統(tǒng)一的"標準"格式，但合理的邏輯流程可參考：引言（器械描述、監(jiān)管狀態(tài)）、范圍（預期用途/適應癥和臨床聲明）、適用的MDR要求（相關(guān)GSPRs）、當前技術(shù)水平概述、臨床評價問題/目標、數(shù)據(jù)識別（文獻檢索策略、數(shù)據(jù)庫、時間范圍等）、數(shù)據(jù)評估和分析方法、等同性策略（如使用）、臨床研究計劃（含研究設計概要或CIP引用）、PMCF計劃、結(jié)論。
在CEP中使用項目符號和表格（如GSPRs與臨床證據(jù)來源的映射表、等同性標準表）可有效提升清晰度。

需注意，CEP是一份動態(tài)文件，應根據(jù)需要進行更新——例如，若在評價過程中發(fā)現(xiàn)新的風險需要擴大文獻檢索范圍，或決定增加適應癥，均需修訂計劃。根據(jù)MDR，臨床評價并非一次性任務，而是一個持續(xù)過程，因此維護最新的CEP可確保系統(tǒng)地考慮任何新的臨床證據(jù)或器械使用情況的變化。

法規(guī)提示

在CEP中引用權(quán)威指導文件（如關(guān)于文獻檢索方法的MEDDEV2.7/1rev.4，或關(guān)于臨床研究設計的ISO14155），可向公告機構(gòu)表明制造商遵循了公認的最佳實踐。例如，MEDDEV2.7/1rev.4的附錄A7提供了關(guān)于定義臨床獲益和結(jié)局指標的實用細節(jié)，與MDR要求一致——在描述終點選擇依據(jù)時，可在CEP中引用該文件。需注意的是，由于MEDDEV是為舊指令編寫的，在使用時需與MDR要求和最新的MDCG指導文件進行交叉核對。

4.臨床評價報告（CER）

什么是臨床評價報告？

臨床評價報告（CER）是一份綜合性文件，用于匯總臨床評價的所有發(fā)現(xiàn)，并論證器械的安全性和預期性能。本質(zhì)上，CER是執(zhí)行臨床評價計劃（CEP）的最終成果，包含收集的數(shù)據(jù)（如文獻、臨床研究結(jié)果、上市后數(shù)據(jù)）及其分析，最終得出關(guān)于器械臨床安全性和性能的結(jié)論。

CER是MDR合規(guī)技術(shù)文件的核心組成部分，適用于所有風險等級的器械（I類至III類）。即使是低風險器械也需編制CER，只是數(shù)據(jù)的深度可能有所不同。監(jiān)管機構(gòu)將CER視為制造商已系統(tǒng)評估所有相關(guān)臨床信息并確認器械符合適用GSPRs的證據(jù)。

根據(jù)定義，一份有效的CER"描述了對所有可用臨床證據(jù)的結(jié)構(gòu)化評估和分析，以評估醫(yī)療器械的安全性和性能"。

它本質(zhì)上是一份詳細的科學報告。雖然臨床評價是器械全生命周期內(nèi)的持續(xù)過程，但CER是特定時間點的快照（通常為初始CE標志申請編制，并定期或根據(jù)新信息進行更新）。

法規(guī)意義

CER直接支持器械的符合性聲明。根據(jù)MDR附件XIV，"臨床評價的結(jié)果應記錄在臨床評價報告中，該報告應支持對器械符合性的評估"。公告機構(gòu)將CER作為判斷制造商是否擁有足夠臨床證據(jù)支持器械預期用途的主要依據(jù)。若CER不充分或存在證據(jù)缺口，公告機構(gòu)將發(fā)出不符合項，可能導致認證延遲或失敗。編制符合MDR法規(guī)高質(zhì)量的CER，以后你會發(fā)現(xiàn)，包括加拿大、巴西、東南亞、中東等等國家和地區(qū)的醫(yī)療器械注冊，這套文件到處都可以用，所謂一勞永逸是也。

CER必須包含的信息

與側(cè)重于規(guī)劃的CEP不同，CER聚焦于執(zhí)行過程和結(jié)果。雖然MDR附件XIV未規(guī)定統(tǒng)一的目錄，但隱含要求CER涵蓋臨床評價的所有步驟和發(fā)現(xiàn)。基于MDR、MEDDEV指導文件和公告機構(gòu)的期望，典型的CER應包含以下內(nèi)容：

器械描述和背景

簡要描述器械、其預期用途、分類、工作原理和應用場景。包括識別信息（如型號規(guī)格）和監(jiān)管狀態(tài)摘要（新器械或具有先前批準的legacy器械）。本節(jié)為讀者提供必要的背景信息。

CER的范圍

說明本評價涵蓋的器械和適應癥。若CER涵蓋一系列器械或變體，需明確說明。同時提及文獻檢索/數(shù)據(jù)截止日期，以明確證據(jù)的時效性。

臨床評價計劃（CEP）摘要

在CER中概述CEP的關(guān)鍵點是明智的做法——如計劃解決的臨床問題、數(shù)據(jù)納入標準，以及是否采用等同性策略或新研究。甚至可以直接引用CEP文件。這能向讀者保證評價是預先規(guī)劃的，而非事后篩選數(shù)據(jù)。例如，若預先定義了證明非劣于標準護理的目標，需在CER中明確說明。

當前技術(shù)水平

專門章節(jié)提供臨床背景，包括器械所針對疾病的性質(zhì)、當前治療方法、這些替代方案的已知風險/獲益，以及任何相關(guān)醫(yī)學指南或共識文件。本質(zhì)上，本節(jié)需回答："針對該醫(yī)療問題的金標準或常規(guī)護理是什么，其局限性何在？"

本節(jié)應基于引用的文獻和數(shù)據(jù)建立基準，尤其重要的是，不能僅停留在一般性背景描述——需突出量化基準（如"標準治療X的成功率為80%，并發(fā)癥發(fā)生率為5%"）。公告機構(gòu)發(fā)現(xiàn)，有時當前技術(shù)水平部分被視為形式化內(nèi)容，未在后續(xù)分析中得到應用。一份高質(zhì)量的CER應在討論和結(jié)論部分，將器械的臨床數(shù)據(jù)與這些當前技術(shù)水平基準進行對比。

臨床數(shù)據(jù)（文獻及其他來源）

這通常是CER中篇幅最長的部分，包含系統(tǒng)文獻檢索結(jié)果和其他數(shù)據(jù)來源：

文獻綜述結(jié)果：描述檢索策略（數(shù)據(jù)庫、關(guān)鍵詞、時間范圍）和篩選過程（檢索到的文章數(shù)量、納入/排除數(shù)量及理由）。呈現(xiàn)與器械（或適用的等同器械）相關(guān)的臨床研究或報告。對每項納入的研究或數(shù)據(jù)集，概述其方法學和關(guān)鍵結(jié)局。建議按邏輯順序組織（如按結(jié)局指標或研究類型），采用表格形式呈現(xiàn)證據(jù)通常更為清晰。同時需納入任何不利或矛盾的證據(jù)（監(jiān)管機構(gòu)希望看到制造商未忽略負面結(jié)果）。若器械為新上市且無直接文獻，需重點關(guān)注等同器械的文獻或類似器械的數(shù)據(jù)。

臨床研究數(shù)據(jù)：若開展了器械相關(guān)的臨床研究，概述其試驗方案（或引用完整的臨床研究報告），并呈現(xiàn)結(jié)果和統(tǒng)計分析。確保涵蓋安全性結(jié)局（不良事件）和性能結(jié)局。

上市后數(shù)據(jù)：對于已上市的器械（legacy器械或有一定市場經(jīng)驗的器械），需納入上市后監(jiān)測（PMS）數(shù)據(jù)的分析。可能包括投訴數(shù)據(jù)、警戒/不良事件報告、注冊數(shù)據(jù)、已發(fā)表的真實世界證據(jù)等。MDR要求將上市后臨床數(shù)據(jù)整合到評價中。例如，若器械曾根據(jù)MDD上市，需概述可用的PMS和上市后臨床隨訪（PMCF）結(jié)果。即使是新器械，也可納入可用性研究或試點項目的觀察數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)評估和分析

列出數(shù)據(jù)后，CER必須對其進行評估——即評估每個數(shù)據(jù)集的質(zhì)量和相關(guān)性——然后分析這些數(shù)據(jù)對器械的意義。評估小節(jié)可討論證據(jù)等級（如隨機試驗vs病例系列）、數(shù)據(jù)中的偏倚或局限性，以及結(jié)果的可信度。例如，可采用評分系統(tǒng)或分級（部分制造商采用學術(shù)證據(jù)分級的改編版本，以展示對每項研究的批判性評估）。

分析部分則需綜合所有數(shù)據(jù)：臨床證據(jù)的整體是否支持器械的性能聲明？與替代方案相比，安全性特征是否可接受？若采用等同性策略，需在此明確引用相關(guān)數(shù)據(jù)：必須證明等同器械的數(shù)據(jù)與自身器械相關(guān)且適用（因為已充分證明等同性）。

根據(jù)MDR，制造商必須"通過評估臨床數(shù)據(jù)對確立器械安全性和性能的適用性，來評估所有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)"。MDCG2020-13（公告機構(gòu)使用的臨床評價評估報告模板）要求明確、無偏倚的評估——因此可考慮將本節(jié)結(jié)構(gòu)化為"安全性數(shù)據(jù)評估"和"性能數(shù)據(jù)評估"等子標題。

風險-獲益分析

這一關(guān)鍵章節(jié)需結(jié)合當前技術(shù)水平，明確權(quán)衡器械的獲益與風險。總結(jié)已證實的臨床獲益（附支持數(shù)據(jù)）和已知風險/副作用（附發(fā)生率數(shù)據(jù)）。MDR要求CER包含關(guān)于風險-獲益特征的結(jié)論。

分析需討論對于目標患者群體和適應癥，獲益是否超過風險。若存在多種適應癥或亞群體，需針對每種情況進行風險-獲益評估。公告機構(gòu)通常期望看到表格或清晰的敘述，列出每項關(guān)鍵獲益的相關(guān)支持數(shù)據(jù)，以及每項風險的嚴重程度/發(fā)生率，最終得出器械整體具有正向風險-獲益平衡的合理結(jié)論。

本節(jié)還需將器械的結(jié)局與當前技術(shù)水平進行對比：例如，"器械A將疼痛評分降低了50%，而標準治療通常僅能降低約30%；并發(fā)癥發(fā)生率與標準治療相當"。這直接回應了器械是否與現(xiàn)有方案相當或更優(yōu)（若不優(yōu)，則需說明合理性）。若器械的性能與現(xiàn)有器械基本相當，可通過其他因素（如成本更低或使用更便捷——盡管這些通常不是監(jiān)管機構(gòu)關(guān)注的主要臨床考量，核心仍在于臨床性能和安全性）進行論證。同時，需在此說明將通過標簽傳達的任何風險緩解措施或警告（如需），以確保風險降至最低。

結(jié)論部分

最后，CER應在結(jié)論部分明確說明臨床證據(jù)是否足以證明器械符合相關(guān)MDR要求，并總結(jié)器械的安全性和性能如何得到確立。這需與CEP中列出的GSPRs相呼應。最佳實踐是明確提及基于所呈現(xiàn)的臨床證據(jù)，器械符合附件I的要求。例如，可得出結(jié)論：器械實現(xiàn)了預期的臨床獲益，達到了設定的性能目標，且任何風險均為可接受的，與當前技術(shù)水平的替代方案相當。

若存在任何不確定性或證據(jù)缺口，需說明將如何解決（通常通過PMCF）。同時，確認如要求所示已制定PMCF計劃，以收集長期或補充數(shù)據(jù)。本質(zhì)上，本節(jié)是制造商的最終論證：獲益超過風險，器械適合上市。結(jié)論應簡潔有力，公告機構(gòu)將仔細閱讀以確認所有要求均已滿足。

臨床評價路徑

在CER中，臨床證據(jù)的獲取可通過不同路徑實現(xiàn)。MDR認可多種途徑來證明器械的臨床證據(jù)：

等同性路徑

該路徑通過證明自身器械與已擁有臨床數(shù)據(jù)（通常已獲得CE標志）的另一器械具有等同性，利用該相似器械的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)支持自身器械的合規(guī)性。MDR允許使用等同器械的數(shù)據(jù)，但對等同性的要求較為嚴格。必須證明在技術(shù)特征、生物學特征和臨床特征三個方面具有等同性（依據(jù)MDR附件XIVA部分第3節(jié)）。

MDCG2020-5指導文件《臨床評價——等同性》對此進行了詳細說明，強調(diào)了與舊MEDDEV標準的差異。根據(jù)MDR，器械之間的任何差異都不得具有臨床顯著性，且需針對三個方面的等同性進行論證。例如，器械的設計和用途應相似，材料（尤其是與人體接觸的材料）應相似，臨床目的應相同。

等同性路徑的主要挑戰(zhàn)是數(shù)據(jù)獲取。MDR第61(5)條和MDCG指導文件規(guī)定，若聲稱與非本公司所有的器械（即競爭對手的器械）具有等同性，且自身器械為III類或植入式器械，則必須簽訂合同以獲取競爭對手器械的完整技術(shù)文件和臨床數(shù)據(jù)。這在實踐中很少可行——大多數(shù)公司不會分享專有數(shù)據(jù)。因此，除非有相關(guān)協(xié)議（如技術(shù)授權(quán)或合作關(guān)系），否則證明與競爭對手高風險器械的等同性幾乎是不可能的。

對于低風險器械，可使用競爭對手器械的文獻數(shù)據(jù)，無需獲取完整技術(shù)文件，但仍需足夠的公開信息來證明三個特征方面的等同性。由于這些障礙，許多選擇等同性路徑的制造商將自身的前代產(chǎn)品（如早期版本）作為等同器械，因為他們可完全獲取其數(shù)據(jù)。

要求和挑戰(zhàn)：若采用等同性路徑，需在CER中提供全面的等同性論證，通常包括自身器械與等同器械的逐項對比表，涵蓋設計、材料、工作原理、適應癥、性能規(guī)格等，并論證任何差異不會對安全性或性能產(chǎn)生不利影響。MDCG2020-5提供了此類對比的模板框架。需滿足MDR和MEDDEV2.7/1rev.4的所有等同性標準。常見問題是聲稱等同性但缺乏足夠的證據(jù)或推理——公告機構(gòu)將拒絕此類嘗試。例如，聲稱與材料不同的器械具有等同性而無有力論證，很可能會失敗。另一挑戰(zhàn)是，若等同器械為競爭對手產(chǎn)品，公告機構(gòu)可能會質(zhì)疑某些詳細信息的獲取途徑（缺乏證據(jù)可能導致認證受阻）。

等同性≠跳過臨床評價：需特別注意（MDCG2020-5也強調(diào)），采用等同性策略并不意味著無需對自身器械進行全面的臨床評價。等同性僅允許將其他器械的臨床數(shù)據(jù)納入自身分析，仍需像對待自身數(shù)據(jù)一樣對這些數(shù)據(jù)進行批判性評估。同時，需解決任何缺口——例如，若自身器械存在某些等同器械數(shù)據(jù)中未涉及的特定風險（可能因設計差異導致），可能需要補充證據(jù)或測試。在許多情況下，采用等同性策略時（尤其是高風險器械），公告機構(gòu)會要求開展PMCF研究。MDR第61(4)條本質(zhì)上規(guī)定，若III類或植入式新器械未開展自身上市前臨床研究（因采用等同性路徑），則需在獲得CE標志后開展PMCF研究，以進一步確認安全性和性能。

綜上，等同性路徑是無需重復臨床試驗即可收集臨床證據(jù)的可行途徑，但需詳細的文件記錄和通常的上市后承諾。制造商應嚴格遵循MDCG2020-5指導文件，并準備好應對公告機構(gòu)對等同性論證的嚴格審查。

另外通過等同路徑獲得CE證書后，按照現(xiàn)在MDR法規(guī)的要求，后續(xù)還是需要通過PMCF study補足自身的臨床數(shù)據(jù)。

臨床研究（臨床試驗）

這是最直接的路徑：通過在自身器械上開展一項或多項臨床研究生成新的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)MDR，許多新器械（尤其是高風險等級）需要開展臨床研究。MDR第61(4)條規(guī)定，對于III類和植入式器械，除非符合特定例外情況，否則必須開展臨床研究。

這些例外情況（第61(6)條）主要包括先前已獲得CE標志的器械（legacy器械）、可聲稱與此類器械具有等同性的器械，或?qū)儆诔墒旒夹g(shù)（WET）的器械——我們將在"例外情況"部分進一步討論。對于新型III類/植入式器械，應計劃開展臨床研究以收集安全性（如并發(fā)癥發(fā)生率）和臨床性能（臨床結(jié)局）數(shù)據(jù)，因為僅靠文獻通常不足以滿足要求。同樣，對于無相關(guān)等同數(shù)據(jù)的創(chuàng)新低風險器械，可能需要開展針對性的臨床研究（即使第61(4)條未強制要求）。

何時需要開展臨床研究：本質(zhì)上，若無法使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)充分滿足MDR對"充分臨床證據(jù)"的要求，則需開展臨床研究。公告機構(gòu)通常會要求高風險器械、涉及新技術(shù)或新臨床聲明的器械提供臨床研究數(shù)據(jù)。例如，僅經(jīng)過臨床前（實驗室和動物）測試的新型植入式器械，必須開展人體臨床研究以收集安全性（如并發(fā)癥發(fā)生率）和性能（臨床結(jié)局）數(shù)據(jù)。其目的是生成器械在目標患者群體中實際應用的專屬證據(jù)。即使風險等級未強制要求，只要文獻無法回答關(guān)鍵臨床問題（如"該器械是否真的能改善患者的X結(jié)局？"），臨床研究也是最可靠的解答方式。

臨床研究設計：MDR對臨床研究的實施有自身要求（參見MDR第62-80條和附件XV的詳細規(guī)定）。此外，ISO14155:2020是器械臨床試驗良好臨床實踐（GCP）的國際公認標準，合規(guī)性實際上是強制性要求。規(guī)劃臨床研究時，制造商應制定符合附件XV和ISO14155指南的臨床研究計劃（CIP）。核心要素包括：

研究設計——明確是隨機、對照、盲法等試驗設計，還是觀察性研究，并說明該設計的合理性。

研究終點——用于證明性能/獲益的臨床結(jié)局指標，以及需監(jiān)測的安全性終點（如不良事件發(fā)生率）。這些應與器械的預期臨床獲益和當前技術(shù)水平保持一致（例如，使用該醫(yī)學領(lǐng)域文獻中常見的終點指標）。

患者群體——定義目標人群的納入/排除標準，確保與預期用途匹配（例如，若器械適用于成人，則不應僅在健康志愿者或其他人群中開展研究）。MDR還要求，若器械面向歐盟市場，受試者應能代表歐洲人群。這可能意味著需納入歐洲研究中心，或論證其他地區(qū)（如美國）的試驗數(shù)據(jù)適用于歐洲。

樣本量——納入的受試者數(shù)量及其統(tǒng)計依據(jù)。樣本量不足是嚴重問題，因此統(tǒng)計論證至關(guān)重要。

隨訪duration——對患者進行隨訪以觀察結(jié)局的時間長度。這應與器械的風險和預期使用壽命相匹配；例如，植入式器械可能需要12個月或更長時間的隨訪以捕捉愈合情況和任何并發(fā)癥，而診斷器械可能僅需短期隨訪。

研究地點——研究開展的地點。若在歐盟以外，需論證臨床實踐和人群與歐盟背景的相關(guān)性。

數(shù)據(jù)分析計劃——采用的統(tǒng)計方法、成功標準（如假設檢驗、非劣效性界值等），以及缺失數(shù)據(jù)的處理方式。

整體倫理和GCP合規(guī)性——關(guān)于遵循ISO14155、獲得倫理委員會批準、知情同意等的聲明。

在CER中，需納入所有此類研究的結(jié)果。但為滿足MDR合規(guī)性，臨床研究的質(zhì)量至關(guān)重要。公告機構(gòu)通常會核查CIP或其摘要。事實上，MDCG已在制定CIP和臨床研究報告的模板以實現(xiàn)標準化。作為制造商，證明試驗設計和實施符合ISO14155能增強數(shù)據(jù)的可信度。MDCG2020-6（針對legacy器械臨床證據(jù)的指導文件）也提醒，可能需要新的臨床數(shù)據(jù)來滿足MDR的"充分臨床證據(jù)"標準，并提供了需考慮的證據(jù)等級。若現(xiàn)有證據(jù)不足，開展新研究可能是補充證據(jù)的首要選擇。

CER中臨床研究數(shù)據(jù)的使用：確保CER包含臨床研究結(jié)果的摘要和對該數(shù)據(jù)的批判性評估。重點說明研究結(jié)局如何支持器械的安全性/性能和臨床聲明。若研究存在任何缺陷（如未達到終點或發(fā)生不良事件），需討論如何解決或緩解這些問題。需記住，即使有臨床研究數(shù)據(jù)，MDR仍要求制造商結(jié)合當前治療情況證明器械的獲益。

成熟技術(shù)及其他例外情況

MDR規(guī)定了一些無需提供大量新臨床證據(jù)的例外情況，主要適用于被認定為成熟技術(shù)的特定器械或已根據(jù)舊指令上市的legacy器械。具體如下：

Legacy器械：指先前根據(jù)舊指令（MDD/AIMDD）獲得CE標志，現(xiàn)過渡到MDR的器械。MDR第61(6)(a)條基本規(guī)定，若器械已根據(jù)舊指令上市且設計或預期用途無重大變化，則可能無需為MDR開展新的臨床研究——前提是存在充分的臨床數(shù)據(jù)。然而，制造商仍需根據(jù)MDR要求對器械進行臨床評價，利用已有數(shù)據(jù)（如多年的上市后數(shù)據(jù)、已發(fā)表研究等）。

MDCG2020-6專門指導此類制造商如何為legacy器械證明充分的臨床證據(jù)，使其無需從零開始即可滿足MDR標準。核心是重新評估支持MDD合規(guī)性的證據(jù)：是否仍具有時效性？是否涵蓋MDR的所有新增方面（如臨床獲益、風險-獲益等）？通常，legacy器械擁有大量可利用的上市后數(shù)據(jù)。legacy器械的CER應重點匯總歷史臨床數(shù)據(jù)（上市前研究、上市后監(jiān)測、任何文獻），并證明這些證據(jù)符合MDR標準。若存在缺口（例如，MDD下該器械因低風險未開展正式臨床研究，但MDR現(xiàn)在要求更多證據(jù)），制造商可能需要收集一些新數(shù)據(jù)或開展文獻檢索以更新當前技術(shù)水平。無論如何，legacy器械并非豁免于臨床評價；它們只是可能更多地依賴現(xiàn)有數(shù)據(jù)，而MDCG2020-6有助于解讀該背景下"充分"的含義。

成熟技術(shù)（WET）器械：MDR第61(6)(b)條將"成熟技術(shù)"器械列為可能豁免臨床研究要求的子集，即使它們屬于III類或植入式器械。然而，MDR未明確界定"成熟技術(shù)"——通常被解釋為已在臨床實踐中使用多年、安全性和性能特征明確的器械。例如，手術(shù)縫合線、皮下注射針或接骨螺釘?shù)绕餍担渑R床功能已得到充分理解并經(jīng)長期驗證，不屬于新型或高風險器械。

根據(jù)MDCG2020-6，MDR未嚴格定義WET術(shù)語，但此類器械應具有長期安全使用的歷史，且可能有豐富的文獻支持。若器械符合WET定義，且能利用類似器械的臨床數(shù)據(jù)和其他來源證明安全性和性能，則可能無需開展新的臨床研究。例如，基礎手術(shù)器械制造商可收集該類器械的已發(fā)表臨床數(shù)據(jù)（可能來自數(shù)十年的手術(shù)文獻記錄）作為證據(jù)。目前WET清單還是61條款的那幾個項目，但是估計2026年初，會有一個一個大的變化，我們都在期待一個長長的WET LIST清單作為MDR法規(guī)的補充法規(guī)出現(xiàn)。

然而即使是如此，屬于成熟技術(shù)并不意味著無需CER或臨床數(shù)據(jù)。仍需匯總證據(jù)以證明器械的符合性。不同之處在于，監(jiān)管機構(gòu)認可對于WET器械，較低水平的臨床證據(jù)可能是合理的——即相較于創(chuàng)新器械，可能不需要規(guī)模如此大或如此新的數(shù)據(jù)集。例如，實驗室測試和數(shù)十年的文獻可能足以確認某一器械的安全性，而新型器械則需要新的臨床試驗。但需注意：制造商不應未經(jīng)充分論證就自行宣稱其器械為"成熟技術(shù)"。公告機構(gòu)會要求解釋器械被認定為WET的理由（如"器械X自20世紀80年代起已用于臨床，僅進行了漸進式改進，其臨床性能已在50多篇出版物中得到記錄"）。即便如此，仍需開展并記錄臨床評價。通常，公告機構(gòu)會嚴格審查WET器械的CER，以確保任何不開展新研究的聲明都有充分的現(xiàn)有證據(jù)支持。

其他特殊情況：MDR第61(10)條允許，在特殊情況下（III類/植入式器械除外），若制造商能論證臨床數(shù)據(jù)不適用（例如，純物理原理的器械，其所有必要信息均可通過實驗室測試獲得），則甚至可能無需等同性論證。然而，這種情況極少被援引，且需在CER和風險管理中提供非常充分的論證。此外，包含藥物或生物制品的器械有其自身額外的證據(jù)要求（本文暫不涉及）。

在CER中，若采用任何例外情況（如legacy器械使用先前數(shù)據(jù)、WET器械使用文獻等），需明確說明并引用相關(guān)MDR條款（如"本器械符合第61(6)(b)條的例外情況，屬于成熟技術(shù)。因此，未開展新的臨床研究；臨床證據(jù)包括文獻和PMS數(shù)據(jù)"）。然后，證明該證據(jù)是充分的。MDCG2020-6附錄III提供了"臨床證據(jù)等級"，可幫助論證充分性——例如，類似器械的高質(zhì)量隨機試驗可能幾乎與自身器械的數(shù)據(jù)具有同等效力。始終應傾向于提供更多證據(jù)和更深入的分析，因為即使是MDR下的legacy和WET器械CER，若依賴過時或不充分的數(shù)據(jù)，也經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)存在缺陷

CER編制的相關(guān)指導文件

除MDR和MDCG指導文件外，制造商仍經(jīng)常參考MEDDEV2.7/1rev.4（舊指令下的臨床評價指導文件），以獲取CER撰寫的實用指導。MEDDEVrev.4提供了推薦的CER目錄和文獻綜述及評估方法。其中許多原則在MDR下仍然適用（如系統(tǒng)化方法、數(shù)據(jù)質(zhì)量評估等）。然而，需注意MEDDEV未針對MDR更新，因此在存在差異的情況下（例如，MEDDEV的等同性標準略寬松于MDR），需以MDR要求為準。

另一份實用文件是MDCG2020-13，即公告機構(gòu)使用的臨床評價評估報告（CEAR）模板。該模板本質(zhì)上列出了公告機構(gòu)審核員將在CER中核查的所有要點。撰寫CER時參考MDCG2020-13有助于確保未遺漏任何預期內(nèi)容。例如，CEAR模板會詢問CER是否考慮了當前技術(shù)水平、是否涵蓋了所有需要臨床數(shù)據(jù)支持的GSPR、是否納入了PMS數(shù)據(jù)等。使CER與這些要點保持一致可提前規(guī)避許多公告機構(gòu)的疑問。

綜上，CER是將所有規(guī)劃和數(shù)據(jù)收集整合起來，從臨床角度證明器械合規(guī)性的關(guān)鍵文件。無論是通過新的臨床試驗、與現(xiàn)有產(chǎn)品的等同性論證，還是成熟技術(shù)的文獻支持（或更可能是這些途徑的組合），CER都必須令人信服地證明器械至少與當前技術(shù)水平的安全有效性相當。它應是一份獨立完整的文件，使監(jiān)管機構(gòu)和公告機構(gòu)無需大量額外解釋即可理解器械的臨床特征。清晰、完整和準確（每項聲明都有證據(jù)支持）是一份優(yōu)質(zhì)CER的核心特征。

5.公告機構(gòu)的期望與常見缺陷

歐杰公司長期為客戶提供公告機構(gòu)發(fā)補整改業(yè)務，期間發(fā)現(xiàn)了多個常見缺陷。了解這些問題有助于制造商規(guī)避類似風險。以下是公告機構(gòu)在CER中頻繁發(fā)現(xiàn)的問題，包括解釋和實際的公告機構(gòu)反饋案例：

缺乏臨床評價計劃（CEP）或CEP不充分

最主要的問題之一是制造商完全沒有臨床評價計劃，或計劃缺少關(guān)鍵要素。公告機構(gòu)期望看到適當規(guī)劃的證據(jù)（部分機構(gòu)會在提交材料中要求提供CEP文件）。缺乏CEP或CEP缺失關(guān)鍵細節(jié)（如臨床獲益、可接受標準或需解決的風險識別）均被視為不合規(guī)。

實際案例：公告機構(gòu)審核員在審查CER時可能會指出："未提供臨床評價計劃，無法證明臨床評價是按照MDR附件XIV的要求規(guī)劃的。提交材料缺少預先定義的臨床目標和成功標準。"在某些情況下，CEP雖存在但未滿足MDR要求——例如，未明確GSPR或未概述如何處理數(shù)據(jù)缺口。

規(guī)避建議：始終制定CEP，并確保其及時更新且符合MDR附件XIV（A部分）的要求。若審核員看到CER引用了完善的CEP，將立即對評價過程產(chǎn)生信心。
當前技術(shù)水平分析不充分

公告機構(gòu)經(jīng)常批評CER中當前技術(shù)水平部分存在缺陷。兩個常見問題是：(a)未采用系統(tǒng)化方法確立當前技術(shù)水平；(b)未在器械實際分析中利用當前技術(shù)水平信息。

例如，公告機構(gòu)可能發(fā)現(xiàn)制造商僅對疾病進行了幾句一般性描述，而未對現(xiàn)有治療方法開展適當?shù)奈墨I綜述，也未引用最新臨床指南——表明當前技術(shù)水平分析不夠深入。更常見的情況是，當前技術(shù)水平部分撰寫良好，但CER的討論和結(jié)論部分未將器械結(jié)局與當前技術(shù)水平基準進行對比。審核員可能會評論："CER提供了當前療法的背景信息，但未在風險-獲益評估中利用該信息。請將器械的安全性和性能與當前標準護理（當前技術(shù)水平）進行對比，并將其納入結(jié)論。"

制造商應確保當前技術(shù)水平分析全面（涵蓋標準、指南、競爭對手器械、流行病學等）且通過系統(tǒng)化方法得出（含引用的檢索策略）。此外，在評估器械性能是否可接受時，必須明確引用這些當前技術(shù)水平的發(fā)現(xiàn)（例如，"本器械1%的并發(fā)癥發(fā)生率低于現(xiàn)有療法報告的約2%"）。

等同性論證不充分

許多CER因聲稱等同性但未滿足MDR的嚴格標準而被標記。常見子問題包括：

對于作為等同器械的競爭對手產(chǎn)品（III類或植入式），未提供數(shù)據(jù)獲取權(quán)限或合同。若無法證明獲得了競爭對手數(shù)據(jù)的使用許可，公告機構(gòu)將直接拒絕等同性聲明。實際案例："制造商聲稱與器械X（競爭對手）具有等同性，但未提供使用器械X技術(shù)文件的合同或權(quán)限證據(jù)。缺乏此類權(quán)限，等同性聲明無法成立。"

未充分對比技術(shù)/生物學差異：若等同器械存在任何差異（幾乎所有器械都存在差異），公告機構(gòu)期望提供詳細論證，說明這些差異不具有臨床顯著性。僅簡單陳述"器械A與器械B在設計和材料上相似"是不夠的——需提供具體細節(jié)（尺寸、材料成分、作用機制等）和論證依據(jù)。典型公告機構(gòu)評論："等同性：CER缺少受試器械與等同器械在技術(shù)、生物學和臨床特征方面的對比表。請?zhí)峁┩暾麑Ρ龋⒄撟C差異（如受試器械的桿長和涂層）如何不影響臨床性能或安全性。"

僅依賴其他地區(qū)的監(jiān)管批準（如FDA批準）作為等同性證明。部分制造商會犯此類錯誤——例如，使用美國FDA510(k)實質(zhì)等同性表格而非MDR聚焦的等同性分析。公告機構(gòu)會指出FDA的標準與MDR不同；需按照MDR術(shù)語重新構(gòu)建論證。

將未獲得CE標志或未在歐盟市場銷售的器械作為等同器械：這會增加論證復雜性，因為需進一步證明其數(shù)據(jù)的相關(guān)性。公告機構(gòu)經(jīng)常對此類情況提出質(zhì)疑，正如黃老師閱讀的一篇BSI白皮書中所指出的：聲稱與未在歐盟銷售的器械具有等同性可能帶來"額外挑戰(zhàn)"。

總體而言，許多公告機構(gòu)的發(fā)現(xiàn)可總結(jié)為："等同性聲明的證據(jù)不足——請開展臨床研究或提供自身器械數(shù)據(jù)。"制造商逐漸認識到，若等同性論證存在不確定性，公告機構(gòu)將予以駁回。當?shù)韧源嬖谝蓡枙r，最安全的做法是收集自身器械的一些臨床數(shù)據(jù)（即使是小規(guī)模數(shù)據(jù)）以增強證據(jù)力度。
文獻檢索缺陷

未提供或文獻檢索策略記錄不完善：CER通常應包含附錄或描述檢索的數(shù)據(jù)庫、時間范圍、關(guān)鍵詞和結(jié)果。公告機構(gòu)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)制造商未對此進行描述，導致CER缺乏透明度。相關(guān)發(fā)現(xiàn)可能為："未提供文獻識別方法。應按照MEDDEV2.7/1rev.4的要求開展并記錄系統(tǒng)化文獻檢索，包括檢索詞和篩選標準。"規(guī)避建議：明確說明方法學（部分CER會附上實際檢索字符串和研究篩選流程圖）。

未涵蓋所有器械版本/附件：若器械有多種尺寸或版本，文獻應覆蓋每個版本，或論證為何一個版本的數(shù)據(jù)可覆蓋其他版本。公告機構(gòu)有時會指出制造商在文獻檢索中忽略了某些器械變體。

缺乏文獻的定性評估：公告機構(gòu)期望不僅總結(jié)每篇文章，還需評估其質(zhì)量和相關(guān)性。若CER僅列出發(fā)現(xiàn)而未評論研究的穩(wěn)健性，公告機構(gòu)可能會指出："CER未評估臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量（如證據(jù)等級、偏倚）。請按照附件XIV第1(c)和(d)節(jié)的要求進行評估。"

語言偏倚/遺漏不利數(shù)據(jù)：若納入的所有文獻均為陽性結(jié)果或來自同一地區(qū)，公告機構(gòu)可能會質(zhì)疑檢索的全面性。他們還會核查是否遺漏了不利研究（若存在）。一份穩(wěn)健的CER應提及并解釋任何負面或矛盾的結(jié)果。

本質(zhì)上，文獻綜述應系統(tǒng)化、可重復且無偏倚。采用公認的方法學（如前文提到的PICO定義、PRISMA風格流程圖等）并引用MEDDEV2.7/1rev.4A.5節(jié)（文獻檢索方法）會有所幫助。一個積極趨勢是：現(xiàn)在越來越多的CER將文獻檢索報告作為CER或技術(shù)文件的一部分，公告機構(gòu)對此表示認可，因為他們可以追溯證據(jù)來源。

由于文獻綜述是許多CER的核心，公告機構(gòu)會密切關(guān)注其實施過程。常見缺陷包括：

上市后監(jiān)測（PMS）/上市后臨床隨訪（PMCF）數(shù)據(jù)整合不足

根據(jù)MDR，臨床評價應持續(xù)整合上市后發(fā)現(xiàn)。公告機構(gòu)報告稱，許多制造商的PMS和PMCF流程尚不成熟，這一點在CER中有所體現(xiàn)。常見問題：

未引用PMCF計劃或報告：尤其是對于通過等同性路徑獲得CE標志的器械，公告機構(gòu)期望看到PMCF研究計劃和任何中期結(jié)果。若CER完全未提及PMCF，將成為明顯的風險信號。公告機構(gòu)可能會指出："CER未討論上市后臨床隨訪。鑒于該器械未開展新的臨床研究，根據(jù)第61(4)條（依賴等同性的III類/植入式器械），需提供PMCF計劃，并說明其結(jié)果將如何用于更新臨床評價。"

忽略可用的上市后數(shù)據(jù)：若器械（或類似器械）已上市，CER應總結(jié)不良事件、投訴率等。公告機構(gòu)發(fā)現(xiàn)部分CER中制造商未納入已知問題數(shù)據(jù)（例如，若該器械或類似器械存在召回或FSCA通知，需在CER中提供相關(guān)背景）。正如MDCG2020-6所強調(diào)的，臨床評價必須包含相關(guān)上市后數(shù)據(jù)才能被視為充分。

未制定CER更新計劃：公告機構(gòu)希望看到CER并非一次性文件。若CER未說明下次審查時間或更新觸發(fā)條件，可能會被要求補充。最佳實踐是明確說明，例如，"本CER將至少每年（或根據(jù)風險等級每兩年）更新一次，且每當PMCF或PMS產(chǎn)生的新臨床證據(jù)顯著改變風險-獲益評估時，也將進行更新。"部分公告機構(gòu)甚至會要求提供制造商的臨床評價更新程序。

本質(zhì)上，需向公告機構(gòu)證明擁有完善的上市后監(jiān)測系統(tǒng)，且該系統(tǒng)能為臨床評價提供輸入。若決定不開展PMCF（除最低風險的已知器械外，這種情況很少見），需在文件中提供充分的論證（附件XIVB部分允許例外情況，但若能論證為何PMCF不必要）。

臨床獲益和聲明不明確或缺乏支持

審核員通常會重點關(guān)注CER中的聲明與已證明內(nèi)容是否一致。缺陷包括：

聲明不明確或過于寬泛：若制造商聲稱"改善患者生活質(zhì)量"而未提供具體細節(jié)，公告機構(gòu)將提出質(zhì)疑。CER需包含具體、可測量的聲明（與MDR第2(53)條定義的臨床獲益相關(guān)聯(lián)），且每項聲明都應有證據(jù)支持。實際案例："聲明的臨床獲益'改善活動能力'未定義支持該聲明的具體結(jié)局指標或可接受標準。請說明如何衡量這一獲益（如步行距離改善、疼痛評分降低等）并提供相應數(shù)據(jù)。"

未預先定義可接受標準：若CER得出"器械滿足性能要求"的結(jié)論，但未說明目標是什么，公告機構(gòu)將表示不滿。他們期望在CEP中設定可接受閾值，并在CER中證明已達到該閾值。若缺乏預先定義的目標，任何成功聲明都可能顯得主觀隨意。審核員已發(fā)現(xiàn)CER中存在事后論證的情況。

聲明超出證據(jù)范圍：有時營銷語言會滲入CER——例如，聲稱器械是"金標準"或"顯著優(yōu)于競爭對手"但缺乏充分證據(jù)。公告機構(gòu)將駁回此類聲明。CER的語言應科學且基于數(shù)據(jù)。同時，確保不聲稱未經(jīng)過研究的適應癥。若器械僅在中度疾病患者中進行了測試，切勿聲稱其適用于重度病例（除非有數(shù)據(jù)支持）。

最佳做法是在一個章節(jié)中列出器械的關(guān)鍵聲明/獲益，并為每項聲明匹配相應證據(jù)。此外，可由醫(yī)學撰稿人或臨床專家確保CER中的任何陳述都有引用或數(shù)據(jù)支持。公告機構(gòu)喜歡"為這句話尋找證據(jù)"——通過引用和邏輯流程，讓他們能夠輕松驗證每個關(guān)鍵點。

未充分涵蓋通用安全和性能要求（GSPRs）

根據(jù)MDR，CER應被視為證明符合依賴臨床數(shù)據(jù)的GSPR的關(guān)鍵文件。公告機構(gòu)通常會進行GSPR核查：對于每項相關(guān)GSPR（如與臨床性能、風險-獲益、殘余風險標簽相關(guān)的要求），CER中是否有相應證據(jù)支持？常見缺陷是遺漏其中某項要求。例如，GSPR8要求評估不良副作用并將其與獲益進行權(quán)衡——CER的風險-獲益部分需明確完成這一工作。GSPR14（針對植入式器械）可能要求關(guān)于風險最小化的特定臨床數(shù)據(jù)等。若CER撰寫時未明確考慮GSPR清單，可能會遺漏某些要求。公告機構(gòu)評論可能為："CER未明確確認風險-獲益比是否符合GSPR1和8的要求。請?zhí)峁┫嚓P(guān)陳述和分析以滿足該要求。"

規(guī)避建議：制造商越來越多地在技術(shù)文件中納入GSPR合規(guī)矩陣，在其中引用CER（或其他文件）中對應每項GSPR的章節(jié)。同時，確保CER的結(jié)論明確提及符合相關(guān)GSPR。

編輯和組織問題

盡管內(nèi)容至關(guān)重要，但CER的呈現(xiàn)方式若不清晰，也可能引發(fā)公告機構(gòu)的疑問。例如：

結(jié)構(gòu)混亂或缺少章節(jié)：若信息難以查找或未在預期位置，公告機構(gòu)可能會認為其缺失。遵循熟悉的結(jié)構(gòu)（如MEDDEV推薦的結(jié)構(gòu)或其合理變體）有助于審核員找到所需內(nèi)容。NAMSA建議按照MEDDEV和MDR的要求清晰組織CER，這確實可以"最大限度地減少與找不到所需信息相關(guān)的潛在評論和查詢"。

缺乏合格人員的簽字確認：MDR要求臨床評價由具備適當資質(zhì)的人員完成（如附件XIV所規(guī)定的，具備器械臨床領(lǐng)域知識等）。公告機構(gòu)有時會核查CER是否注明了評價人員的資質(zhì)或是否由醫(yī)學專家簽字。若未滿足，可能會詢問撰寫/審核人員身份及其資質(zhì)。最佳實踐是在一個章節(jié)中列出評價人員（或至少說明已由臨床專家審核），并可在技術(shù)文件中附上簡歷。

未引用MDCG指導文件或當前標準：若公告機構(gòu)發(fā)現(xiàn)制造商不了解相關(guān)MDCG指導文件，可能會建議其參考。例如，關(guān)于等同性的MDCG2020-5或關(guān)于充分臨床證據(jù)的MDCG2020-6——若在相關(guān)情況下未遵循這些文件，可能會受到疑問。公告機構(gòu)可能會指出"請在等同性論證中考慮MDCG2020-5的要求"（若發(fā)現(xiàn)不一致）。同樣，若存在針對該器械評價的協(xié)調(diào)標準或臨床指南，未提及將錯失機會并可能引發(fā)疑問（如"是否遵循了XYZ指南對該類器械的臨床評估要求？"）。

臨床證據(jù)不充分/未證明"充分臨床證據(jù)"

歸根結(jié)底，最大的缺陷是公告機構(gòu)不認為器械有足夠的臨床證據(jù)支持其安全性和性能。這可能是由于樣本量過小、植入式器械缺乏長期數(shù)據(jù)，或忽略了某些風險方面。MDCG2020-6附錄III提供了公告機構(gòu)考慮的證據(jù)等級——他們會優(yōu)先關(guān)注最高等級的證據(jù)（如隨機對照試驗、記錄完善的研究）。若證據(jù)主要為低等級（病例報告、專家意見），需充分論證為何這些證據(jù)足夠，或制定收集更多數(shù)據(jù)的計劃。

公告機構(gòu)已知會發(fā)出如下缺陷通知："提供的臨床證據(jù)不足以證明符合性。研究中的患者群體未完全覆蓋目標用戶群體（如無老年患者數(shù)據(jù)）。請?zhí)峁┭a充臨床數(shù)據(jù)或擴大文獻檢索范圍以納入XYZ。"或"臨床研究僅對10名患者進行了6個月的隨訪，不足以評估該預期使用壽命為10年的植入式器械的長期安全性。需提供延長隨訪數(shù)據(jù)或制定收集該數(shù)據(jù)的PMCF計劃。"

此類評論可能具有挑戰(zhàn)性，因為收集新數(shù)據(jù)需要時間和資源。規(guī)避的最佳方式是在規(guī)劃階段（CEP中）主動識別潛在的證據(jù)缺口，并通過上市前研究或向公告機構(gòu)溝通的完善PMCF策略來解決這些缺口。

滿足公告機構(gòu)期望的實用建議

以MDCG2020-13（公告機構(gòu)CEAR模板）作為核對清單：該模板本質(zhì)上是公告機構(gòu)的審查表。逐一核對其中每個部分，確保CER均已涵蓋。部分項目包括：適應癥的準確定義、清晰的文獻檢索策略、臨床開發(fā)摘要（如適用）、對每項需要臨床數(shù)據(jù)支持的GSPR的分析等。

在CER中引用指導文件和標準：若遵循了特定指導文件（MDCG或MEDDEV）或標準（ISO14155、疾病特異性臨床指南），需明確提及。這表明制造商了解評價本身的"當前技術(shù)水平"，并可提前規(guī)避疑問。例如，說明"臨床研究設計符合ISO14155:2020和MDR附件XV的要求"，或"文獻綜述方法遵循MEDDEV2.7/1rev.4的建議"。

請預先審核CER：最好找專業(yè)的第三方有專門項目經(jīng)驗的老師審核。她們能發(fā)現(xiàn)公告機構(gòu)可能質(zhì)疑的模糊表述或邏輯缺口。同行評審可捕捉到數(shù)據(jù)不一致、引用遺漏或過于樂觀的聲明等問題。

提供可追溯性：讓公告機構(gòu)能夠輕松將每項聲明追溯至證據(jù)。在CER中大量使用引用（正如本文引用監(jiān)管來源一樣）。當聲稱"器械安全有效"時，需輔以具體數(shù)據(jù)支持，如"在100名患者的研究中，未報告與器械相關(guān)的嚴重不良事件"。若公告機構(gòu)能通過你提供的引用（且該引用包含在提交材料中）驗證每個關(guān)鍵點，異議將大幅減少。

從公告機構(gòu)反饋中學習：若你的某份CER（如針對其他器械）收到了公告機構(gòu)的評論，將這些經(jīng)驗應用于下一份CER。由于MDCG指導文件和機構(gòu)間交流，公告機構(gòu)在這些期望上基本一致，因此常見缺陷已眾所周知（如上文所列）。

綜上，公告機構(gòu)期望MDR下的CER全面、基于證據(jù)且與法規(guī)要求明確一致。將CER撰寫視為嚴謹?shù)目茖W和監(jiān)管工作（而非營銷或文書工作）的制造商通常會取得更好的結(jié)果。通過充分規(guī)劃（CEP）、系統(tǒng)化執(zhí)行和根據(jù)已知的公告機構(gòu)關(guān)注點對CER進行自我批判，可顯著降低因臨床評價相關(guān)問題收到高成本不符合項的風險。

6.總結(jié)與核心要點

在MDR框架下開展成功的臨床評價是一項多方面的工作。以下是關(guān)鍵步驟和最佳實踐的總結(jié)：

以完善的計劃為起點

臨床評價計劃（CEP）是臨床評價的基礎。明確界定器械的預期用途、適應癥和臨床聲明。規(guī)劃如何收集和評估臨床數(shù)據(jù)，參考當前技術(shù)水平基準和法規(guī)要求。包含具體目標、成功的可接受標準，并確定是否需要開展臨床研究或PMCF。經(jīng)過深思熟慮的CEP可確保系統(tǒng)地滿足MDR的所有要求。請記住，CEP不是可有可無的雞肋——這是MDR的強制要求，且會受到審核員嚴苛的挑戰(zhàn)。所以很多客戶重CER,輕CEP是絕對錯誤的，同樣話其實我們在很多的文章重都有強調(diào)。

始終聚焦當前技術(shù)水平

需始終結(jié)合當前醫(yī)療實踐開展器械評價，通過系統(tǒng)性文獻綜述維持當前技術(shù)水平章節(jié)的時效性。利用該章節(jié)論證器械的風險 - 獲益特征 —— 證明器械性能至少與現(xiàn)有方案相當或更優(yōu)。隨著新療法或新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，需定期更新當前技術(shù)水平分析，確保合規(guī)性不受影響。

收集充分的臨床證據(jù)

無論是通過文獻檢索、等同性論證還是新開展臨床研究，均需收集足夠數(shù)量和高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，為每項聲明提供支持：

若采用文獻數(shù)據(jù)，需遵循系統(tǒng)化流程并對每個來源進行質(zhì)量評估；

若采用等同性路徑，需充分證明技術(shù)、生物學、臨床三大特征的等同性，并嚴格遵守相關(guān)條件（如高風險器械需獲取競品數(shù)據(jù)使用權(quán)）；

若通過臨床研究生成新數(shù)據(jù)，需遵循 GCP（ISO 14155）標準，研究設計需直接回應器械的安全性和性能核心問題；

對于成熟技術(shù)或 legacy 器械，可充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，但需嚴格評估其是否真正滿足 MDR 對 "充分臨床證據(jù)" 的要求。

編制全面的臨床評價報告（CER）

CER 應完整呈現(xiàn)器械的臨床特征，涵蓋器械背景、當前技術(shù)水平、研究方法、結(jié)果數(shù)據(jù)，核心是通過清晰分析將各部分內(nèi)容有機整合。需確保 CER 滿足以下 MDR 相關(guān)要求：

以臨床證據(jù)證明器械如何符合相關(guān)安全和性能要求；

開展均衡的風險-獲益評估，明確權(quán)衡獲益與風險，并與當前技術(shù)水平進行對比；

記錄所有殘余風險或不確定性，以及后續(xù)跟進措施（如通過PMCF研究）；

核實已納入所有類型數(shù)據(jù)（上市前、上市后、文獻等）；

確保可追溯性 —— 每項結(jié)論均需有數(shù)據(jù)支撐，讀者（或?qū)徍藛T）可通過CER中的引用驗證所有聲明。

預判公告機構(gòu)（NB）的審核重點

主動規(guī)避公告機構(gòu)已識別的常見 CER 缺陷：

必須隨附臨床評價計劃（CEP）；

當前技術(shù)水平分析和風險-獲益討論需明確具體、量化呈現(xiàn)；

若采用等同性路徑，需提供全面的論證依據(jù)；

詳細描述文獻檢索方法；

整合上市后數(shù)據(jù)及持續(xù)評價計劃。

提交前，可參照公告機構(gòu)核查清單（如 MDCG 2020-13）開展內(nèi)部審核。總之，需注重 CER 的細節(jié)把控 —— 清晰性和完整性是合規(guī)關(guān)鍵。
堅持全生命周期管理理念

臨床評價并非僅為初始 CE 認證的一次性工作，MDR 要求其成為持續(xù)過程：


需持續(xù)收集上市后臨床數(shù)據(jù)（來自 PMS 報告、PMCF 研究、注冊數(shù)據(jù)、用戶反饋等），并將其納入更新后的 CER；

制定CER定期審查計劃（如高風險器械每年一次，或按 PMS 計劃執(zhí)行）并嚴格遵守；



若器械發(fā)生重大變更或風險特征發(fā)生變化，需相應更新臨床評價。


這種持續(xù)監(jiān)控機制可確保器械在整個市場生命周期內(nèi)保持安全有效，并滿足 MDR 對持續(xù)監(jiān)管的要求。
完整記錄并與時俱進


做好 CEP、文獻檢索、數(shù)據(jù)分析及CER 修訂的文檔記錄和版本控制，這對法規(guī)合規(guī)至關(guān)重要 —— 合規(guī)性不僅關(guān)乎結(jié)果，更需證明過程的規(guī)范性；


及時跟進 MDCG 新發(fā)布的指導文件、標準及公告機構(gòu)的反饋趨勢。MDR 監(jiān)管環(huán)境處于持續(xù)發(fā)展中（如可能出臺針對臨床研究報告或特定器械類型的新指南），融入最新監(jiān)管要求可增強臨床評價的合規(guī)性。


核心總結(jié)

結(jié)構(gòu)清晰、文檔完善的臨床評價是 MDR 合規(guī)的關(guān)鍵，也是深入理解器械安全性和性能的基礎。這不僅是為了滿足法規(guī)要求，更在于通過充分的臨床證據(jù)支持風險管理、產(chǎn)品改進和患者安全保障。

歐盟MDR下醫(yī)療器械臨床評價全解析：從法規(guī)要求到實操指南

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯